新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat治疗未控制高血压疗效与安全性的Meta分析

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Efficacy and safety of lorundrostat in uncontrolled hypertension: a meta-analysis

本刊推荐：针对未控制高血压的治疗难题，研究人员开展了一项关于新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat的Meta分析。研究综合3项RCTs共1568例患者数据，发现lorundrostat可显著降低24小时收缩压（MD:-6.65 mmHg）和诊室收缩压（MD:-7.94 mmHg），虽增加高钾血症（RR:5.47）和低钠血症风险（RR:1.95），但显著降低肾上腺功能不全风险（RR:0.15）。该研究为醛固酮靶向治疗提供了新证据，建议临床应用时加强电解质监测。

　　

在全球范围内，高血压影响着约11.3亿人，是导致心血管疾病、脑血管疾病、肾功能衰竭甚至早逝的重要危险因素。尽管抗高血压药物治疗取得了显著进展，但未控制高血压仍然是临床实践中的重大挑战。现有治疗策略不仅关注血压的有效控制，更注重早期识别和针对性治疗高血压的病理生理过程。这一策略促进了新型治疗模式的出现，醛固酮合酶抑制剂（ASI）就是其中的代表。

醛固酮在高血压发病机制中扮演着关键角色，特别是对于难治性高血压患者。与传统矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）非特异性阻断受体不同，新型选择性醛固酮合酶抑制剂lorundrostat直接抑制醛固酮合成酶，从而更精确地控制血压并减少副作用。然而，作为新近推出的药物，关于其安全性和有效性的综合证据仍然不足，缺乏指导该药物用于未控制高血压治疗的全面数据。

在此背景下，研究人员在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上发表了一项系统评价和Meta分析，旨在综合已发表的随机对照试验（RCT）证据，评估lorundrostat在未控制高血压患者中的疗效和安全性。这项研究及时填补了相关证据空白，为临床决策提供了重要参考。

研究人员按照PRISMA声明和Cochrane系统评价手册的要求，对PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了全面检索，时间截至2025年7月。主要结局指标包括从基线变化的24小时动态血压和诊室血压。分类变量使用风险比（RR）表示，连续变量使用均数差（MD）表示，采用随机效应模型分析数据。统计学异质性通过卡方检验或Cochran's Q检验评估。

本研究共纳入3项RCTs，涉及1568例患者。患者平均年龄63.5岁，男性占59.1%，平均体重指数31.7 kg/m²，随访时间8-12周。纳入研究的特点和基线数据详见表1。

疗效结果

与安慰剂相比，lorundrostat显著降低了治疗8-12周后的24小时收缩压（MD：-6.65 mmHg；95% CI：[-9.95至-3.35]）、诊室收缩压（MD：-7.94 mmHg；95% CI：[-9.72至-6.15]）和诊室舒张压（MD：-3.47 mmHg；95% CI：[-4.73至-2.21]）。同时，lorundrostat还显著降低了估算肾小球滤过率（eGFR）（MD：-6.45 mL/min/1.73m²；95% CI：[-9.15至-3.75]）。

安全性结果

在安全性方面，lorundrostat与安慰剂在低血压（RR：2.49；95% CI：[0.98至6.33]）、血钾水平>6 mmol/L（RR：2.09；95% CI：[0.56至7.86]）和eGFR降低导致停药（RR：2.44；95% CI：[0.95至6.32]）方面的风险相当。然而，lorundrostat与任何不良事件（RR：1.30；95% CI：[1.13至1.51]）、高钾血症（RR：5.47；95% CI：[1.55至19.36]）、血钾水平5.6-6 mmol/L（RR：6.57；95% CI：[2.26至19.08]）和低钠血症（RR：1.95；95% CI：[1.13至3.36]）的风险较高相关。值得注意的是，lorundrostat显著降低了肾上腺功能不全的风险（RR：0.15；95% CI：[0.03至0.91]）和严重高血压的风险（RR：0.41；95% CI：[0.20至0.81]）。

研究结果表明，lorundrostat可能是降低未控制高血压患者血压的有效药物。其安全性可接受，但需要仔细监测血清电解质和肾功能。肾上腺功能不全风险的降低突出了其选择性及其作为有价值治疗选择的潜力。

lorundrostat显著降低血压的疗效可归因于其直接抑制醛固酮合成酶的机制，从而减少过量醛固酮的产生，而醛固酮是难治性高血压的关键驱动因素。在肾功能方面，该药物与eGFR小幅但显著的降低相关，这可能由醛固酮介导的钠重吸收减少和肾脏血流动力学变化解释，突出了密切监测的重要性。

在安全性方面，lorundrostat显示出的死亡和低血压风险与安慰剂相似。严重高钾血症（>6 mmol/L）和因eGFR下降而停药的发生率无显著差异。然而，轻度高钾血症（5.6-6 mmol/L）和低钠血症风险增加，凸显了治疗期间密切监测电解质的必要性。观察到的lorundrostat治疗患者高钾血症风险增加五倍（RR：5.47）是一个重要的安全问题，需要谨慎关注。

在所有纳入的研究中，lorundrostat组均未报告肾上腺功能不全病例，而安慰剂组有少量发生（汇总RR 0.15，95% CI 0.03-0.91）。这可能归因于lorundrostat选择性抑制醛固酮合成酶（CYP11B2），同时不影响11β-羟化酶（CYP11B1），从而最大限度地减少皮质醇抑制。因此，肾上腺功能不全的明显减少可能反映了真实的内分泌选择性。

这些发现证实了近期ESC和JSH共识声明中的建议，这些声明主张将血压严格控制在130/80 mmHg以下以降低心血管风险。声明特别提倡早期诊断原发性醛固酮增多症，并通过选择性醛固酮合酶抑制进行个体化治疗，其中lorundrostat被定位为主要治疗药物。

本研究作为首个评估lorundrostat与安慰剂在难治性高血压患者中疗效和安全性的Meta分析，结合了三项精心设计的临床试验数据，均具有相当大的样本量，增强了lorundrostat在未控制高血压中疗效和安全性特征的准确性和普适性。使用共同的结局指标以及低异质性也提高了结果的确定性。

然而，本研究也存在一定局限性。纳入研究数量较少，不足以进行可靠的亚组分析和全面的安全性评估。此外，汇总研究的平均随访期较短，平均为10周，不足以评估长期疗效的持续性，可能低估长期肾脏风险和高钾血症的发展轨迹；需要更大规模、更长期的试验来进一步阐明药物的长期安全性和有效性特征。

lorundrostat可能是降低未控制高血压患者血压的有效药物。其安全性可接受，但需要仔细监测血清电解质和肾功能。肾上腺功能不全风险的降低突出了其选择性及其作为有价值治疗选择的潜力。需要进一步的大规模长期研究来确认其持续获益和安全性。未来研究应加强安全性监测，特别关注肾功能、电解质稳态和预期抗高血压效果，延长随访时间。为提高普适性，研究应有意识地纳入代表性种族群体和真实情况下全面的基线肾功能谱。同时比较lorundrostat与现有醛固酮抑制剂和基线抗高血压药物疗效的分析将有助于确定其在治疗谱中的作用。支持机制研究对于阐明精确的肾上腺调节以及超越可测量的系统性动脉压力变化的心血管影响是必要的。