癫痫治疗中的潜在药物靶点及其在其他神经系统疾病中的作用

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：A potential drug target in epilepsy and its role in other neurological disorders

本研究通过蛋白质组学分析，利用孟德尔随机化等方法，发现TMEM106B在癫痫及阿尔茨海默病等7种神经疾病中具有潜在治疗靶点作用，并与GRN、APOE等蛋白存在相互作用。

　　

摘要

由于多种疾病（包括神经退行性疾病和出血性中风）的影响，癫痫（EP）的发病率有所增加。基于蛋白质组的研究有助于开发合适的治疗干预措施和疾病预防方法。我们利用885种血浆和脑脊液（CSF）蛋白中的顺式作用蛋白数量性状位点（cis-acting protein quantitative trait loci）来探索潜在的癫痫治疗靶点。通过药物靶点孟德尔随机化（drug target Mendelian randomization, MR）方法初步发现TMEM106B与癫痫之间存在关联，进一步通过共定位分析确认TMEM106B是癫痫的潜在治疗靶点。蛋白质-蛋白质相互作用网络显示了这些蛋白之间的相互作用。药物靶点孟德尔随机化分析和双样本分析表明TMEM106B还与其他7种神经系统疾病（如阿尔茨海默病（AD）和脑内出血（ICH））有关。我们通过敏感性测试、反向孟德尔随机化分析、Steiger过滤和表型扫描等方法来加强研究结论。结果表明，TMEM106B是癫痫的潜在治疗靶点（P = 1.29 × 10^-5；共定位-PPH4 = 0.796），也是阿尔茨海默病的潜在治疗靶点（P = 6.11 × 10^-7；共定位-PPH4 = 0.947）。共有58种血浆蛋白和13种脑脊液蛋白与癫痫存在潜在的因果关系（P < 0.05），且GRN和APOE都与TMEM106B相互作用。TMEM106B与脑内出血存在因果关系（P = 5.00 × 10^-3），也与阿尔茨海默病存在因果关系（P = 3.79 × 10^-3）。血浆中的TMEM106B对癫痫具有保护作用，但对阿尔茨海默病和脑内出血具有风险作用；阿尔茨海默病可能导致血浆中TMEM106B水平降低。TMEM106B与GRN和APOE的关联使其成为治疗癫痫和阿尔茨海默病的有前景的靶点。