丙戊酸引起的胎盘毒性：机制解析及生物活性叶酸的治疗潜力

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Valproic acid-induced placental toxicity: mechanistic insights and the therapeutic potential of bioactive folates

本研究探讨活性叶酸（5-MTHF和叶酸钙）对VPA致胎盘毒性损伤的防护作用，发现其可逆转胎盘结构异常、抑制炎症因子及氧化应激，机制可能与绕过受损叶酸代谢通路有关，提示活性叶酸优于合成叶酸，为临床管理提供依据。

　　

摘要

丙戊酸（VPA）是一种抗癫痫药物，具有致畸作用。本研究探讨了生物活性叶酸衍生物5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）和亚叶酸钙在大鼠模型中对VPA诱导的胎盘损伤的保护作用。实验将怀孕的Sprague–Dawley大鼠分为三组：对照组、VPA处理组（1200 mg/kg，E10阶段）以及同时补充生物活性叶酸的VPA处理组。组织病理学结果显示，VPA暴露导致所有胎盘层显著变薄和结构紊乱，同时伴有蜕膜细胞的丢失、交界区糖原细胞的耗竭以及迷路区胎儿血管的损伤。这些形态学异常与促炎细胞因子TNF-α和IL-6以及氧化应激标志物HO-1的显著上调有关。计算机模拟研究表明，VPA与MTR的结合能力较弱（ΔG = -4.5 kcal/mol），这可能影响甲基化过程。补充生物活性叶酸能够维持胎盘结构，恢复糖原和蜕膜细胞密度，减轻血管损伤，并显著降低炎症和氧化指标。这种保护作用很可能与5-MTHF和亚叶酸钙能够绕过受损的叶酸代谢途径的代谢特性有关。我们的研究结果表明，在对抗VPA诱导的胎盘毒性方面，生物活性叶酸优于合成叶酸。本研究强调了在需要VPA治疗的妊娠中，使用生物活性叶酸疗法保护胎盘健康和胎儿发育的转化潜力，以及将其纳入临床风险管理策略的必要性。

图形摘要

丙戊酸会对怀孕大鼠的胎盘造成毒性，而生物活性叶酸（5-MTHF和亚叶酸钙）则具有保护作用。

丙戊酸（VPA）是一种抗癫痫药物，具有致畸作用。本研究探讨了生物活性叶酸衍生物5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）和亚叶酸钙在大鼠模型中对VPA诱导的胎盘损伤的保护作用。实验将怀孕的Sprague–Dawley大鼠分为三组：对照组、VPA处理组（1200 mg/kg，E10阶段）以及同时补充生物活性叶酸的VPA处理组。组织病理学结果显示，VPA暴露导致所有胎盘层显著变薄和结构紊乱，同时伴有蜕膜细胞的丢失、交界区糖原细胞的耗竭以及迷路区胎儿血管的损伤。这些形态学异常与促炎细胞因子TNF-α和IL-6以及氧化应激标志物HO-1的显著上调有关。计算机模拟研究表明，VPA与MTR的结合能力较弱（ΔG = -4.5 kcal/mol），这可能影响甲基化过程。补充生物活性叶酸能够维持胎盘结构，恢复糖原和蜕膜细胞密度，减轻血管损伤，并显著降低炎症和氧化指标。这种保护作用很可能与5-MTHF和亚叶酸钙能够绕过受损的叶酸代谢途径的代谢特性有关。我们的研究结果表明，在对抗VPA诱导的胎盘毒性方面，生物活性叶酸优于合成叶酸。本研究强调了在需要VPA治疗的妊娠中，使用生物活性叶酸疗法保护胎盘健康和胎儿发育的转化潜力，以及将其纳入临床风险管理策略的必要性。

图形摘要

丙戊酸会对怀孕大鼠的胎盘造成毒性，而生物活性叶酸（5-MTHF和亚叶酸钙）则具有保护作用。