综述：阿托品缓释型接触镜系统——近视管理的新前沿

《Ophthalmology and Therapy》：Atropine-Loaded Contact Lens Sustained-Release Systems: A Narrative Review for the New Frontier for Myopia Management

本综述系统探讨了阿托品载药接触镜（Atropine-loaded contact lens）这一新型缓释给药平台，旨在克服传统阿托品滴眼液生物利用度低、患者依从性差等瓶颈。文章深入剖析了全球近视流行现状、阿托品药理机制及其临床证据，并聚焦于载药镜片的设计原理，涵盖材料选择（如硅水凝胶、分子印迹聚合物）、载药技术（如纳米颗粒包埋）及释放动力学评价。该药物器械组合产品（drug-device combination product）代表了“矫正与治疗”一体化的创新策略，有望通过实现平稳的药物释放（零级释放动力学），提升疗效并重塑近视管理范式。

　　

全球近视大流行与未满足的临床需求

近视，尤其是高度近视，已成为一项重大的全球公共卫生负担。流行病学数据显示，到2050年，全球近视人口比例预计将攀升至近50%，约47.58亿人受累，其中近10亿人将为高度近视（屈光误差超过-6.00 D）。在东亚地区，青少年近视患病率已高达80%-90%，呈现出早发和快速进展至高度的特点。这不仅严重威胁个人视觉健康与生活质量，还带来了巨大的社会经济负担。因此，开发更有效、更安全的近视控制策略已成为全球眼科界的当务之急。

近视发生与进展的机制假说

近视的发生发展是遗传与环境因素相互作用的结果，其机制复杂，涉及多种假说：

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  视网膜离焦理论：该理论认为视网膜图像的离焦状态是调节眼轴生长的关键信号。“外周远视性离焦假说”指出，传统单光眼镜在矫正中心视力的同时，会诱导视网膜周边产生远视性离焦（焦点落在视网膜后方），这种状态被认为是刺激代偿性眼轴伸长和近视进展的重要驱动因素。阿托品作为一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体（M受体）拮抗剂，可能通过干扰离焦信号通路发挥其抗近视作用。
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  调节滞后：在长时间近距离用眼时，人眼的实际调节反应往往低于调节需求，导致视网膜上出现短暂的远视性离焦。持续的调节滞后被认为是近距工作和异常视觉功能促进近视发生发展的重要机制。传统观点将阿托品的作用归因于麻痹睫状肌和消除调节张力，但大量证据表明其近视控制机制并不主要依赖于调节装置。
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  巩膜缺氧假说：该假说将近视发展的最终共同通路——巩膜重塑置于核心位置。理论提出，在近视发展过程中，脉络膜血流灌注减少或血管功能障碍导致氧气和营养供应不足，引发巩膜缺氧。缺氧状态可改变巩膜成纤维细胞的代谢，触发细胞外基质（ECM）重塑，最终导致巩膜变薄、生物力学强度下降，在眼内压作用下发生眼轴伸长。阿托品被认为可能通过改善后极部血流灌注，增加脉络膜厚度和血流量，从而改善巩膜氧合，抑制异常的ECM重塑。
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  高阶像差（HOA）理论：高阶像差是球镜和柱镜（低阶像差）之外的光学缺陷。该理论认为，特定的HOA分布可能提供引导视觉系统调节眼轴生长的光学信号。阿托品因其散瞳效应与HOA直接相关。然而，低浓度阿托品（如0.01%）对HOA的影响可能微乎其微。
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  视网膜对比度理论：这是一个相对新颖的概念，假设视网膜图像的对比度信号是调节正视化过程的关键因素。高对比度环境可能过度刺激视网膜，释放促进眼轴生长的信号。
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  神经递质与生化机制：多巴胺是研究最深入的神经递质，其水平在近视动物模型中降低。乙酰胆碱通过M受体参与调节。阿托品作为非选择性M受体拮抗剂的显著疗效，直接证明了胆碱能系统的重要性。其他信号分子如γ-氨基丁酸（GABA）、一氧化氮（NO）、早期生长反应蛋白1（EGR-1/ZENK）、转化生长因子-β（TGF-β）和基质金属蛋白酶（MMPs）等也被认为参与了眼球重塑和眼轴伸长的调控。

现有近视控制策略

当前临床应用的近视控制策略主要包括光学矫正和药物干预。

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  光学矫正：包括角膜塑形术（Ortho-K）、多焦点软性接触镜和特殊设计离焦框架镜。这些方法通过产生周边近视性离焦来延缓眼轴增长，各有其适用范围和局限性。
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  药物干预：低浓度阿托品滴眼液是目前拥有最强临床研究证据的近视控制一线药物选择。关键临床试验如ATOM系列和LAMP研究确立了其疗效和浓度依赖性效应（0.01%-0.05%）。然而，传统滴眼液剂型存在生物利用度低（<5%）、患者依从性差、局部副作用（畏光、近视力模糊）以及停药后反弹效应等挑战。

阿托品的药理学基础与临床应用的挑战

阿托品是从茄科植物中提取的托烷类生物碱，是非选择性、竞争性M受体拮抗剂。在眼内，M受体主要分布于虹膜括约肌（M₃，介导缩瞳）、睫状肌（M₃，介导调节）、视网膜和巩膜成纤维细胞。其控制近视的机制传统上归因于睫状肌麻痹，但近年研究更支持其通过直接作用于视网膜神经元、视网膜色素上皮细胞或巩膜成纤维细胞上的特定M受体亚型（如M₁, M₄），抑制或调节与眼轴伸长相关的信号通路来实现。

尽管低浓度阿托品有效，但其传统滴眼液剂型的局限性驱动了新型给药系统的探索。将缓释给药与日常佩戴的视力矫正设备——接触镜相结合，实现“矫正”与“治疗”的无缝整合，是一个极具前景的发展方向。

阿托品缓释型接触镜的核心技术与研究进展

开发成功的载药接触镜需要在确保其作为医疗器械基本性能不受影响的前提下，实现药物的负载和释放。

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  载药材料基础：从传统的聚2-羟乙基甲基丙烯酸酯（p-HEMA）水凝胶，到已成为主流的硅水凝胶材料，后者具有独特的双相微观结构，为亲水和疏水药物负载提供了更多可能。新型“智能”材料（如温敏、pH响应水凝胶）和分子印迹聚合物（MIPs）能够实现更先进的“按需”释放。纳米材料（如纳米球、脂质体、胶束）作为赋能技术，通过“载体中的载体”策略，为实现长效、精确控释提供了巨大灵活性。
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  载药与缓释技术原理：载药方法包括物理吸附（浸泡法）、化学结合法、纳米载体包埋法和分子印迹法等。其中，纳米载体包埋法是当前最有前景的方法，可显著提高载药量并精确控制释放速率。分子印迹法则能创建对阿托分子具有特异性识别能力的空腔，实现高效负载和平滑释放。
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  药物释放机制与技术：药物从接触镜中的释放通常由一种或多种机制控制，包括扩散控制释放、基质侵蚀/降解控制释放、溶胀-扩散耦合机制、环境响应控释（智能释放）和离子交换控制释放。
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  体外释放动力学评价：通常使用Franz扩散池进行。累积释放曲线是核心评价指标，常通过零级动力学、一级动力学、Higuchi模型和Korsmeyer-Peppas模型等数学模型进行拟合，以阐明释放机制。理想曲线应具有最小的突释效应和持久、平滑的释放特性。
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  性能评价指标：包括载药量（DL）和包封率（EE）、镜片的光学和物理性能（透光率、折射率、雾度、氧透过性Dk/t、直径、基弧、含水量、杨氏模量等）、生物相容性和细胞毒性。

挑战与未来方向

阿托品缓释型接触镜从实验室概念走向成熟产品面临诸多挑战：

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  技术挑战：精确控制每个镜片的药物负载量，使其释放持续时间与镜片更换周期（如日抛、月抛）完美匹配是核心技术挑战。需要平衡载药量、释放速率和镜片寿命。阿托品的化学稳定性和生物活性在镜片聚合、灭菌和长期储存过程中必须得到保障。载药系统的引入不能对镜片的光学性能、机械强度和氧透过性等关键参数产生不利影响。
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  长期安全性：长期佩戴缓释镜片存在角膜缺氧、机械刺激、微生物性角膜炎等潜在风险。需要全面评估长期持续暴露于低浓度阿托比对眼表组织（角膜、结膜、晶状体）的细胞毒性。若使用纳米载体技术，还需对这些纳米材料本身及其降解产物在眼内的长期滞留和潜在毒性进行彻底毒理学评估。
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  监管路径：阿托品缓释型接触镜是典型的“药物器械组合产品”，其监管路径比单独的药品或医疗器械更为复杂，需要同时满足两者各自的监管要求。
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  未来方向：未来可能探索能够通过外部信号（如光、电、pH）触发或调节药物释放的“智能”镜片系统；利用3D打印等先进制造技术，根据患者的屈光状态、眼部参数和近视进展速度定制个性化的载药和释放曲线；将周边离焦光学设计与阿托品缓释相结合，实现药理学和光学的双重协同干预。

结论

面对严峻的近视流行挑战，优化控制策略迫在眉睫。低浓度阿托品作为证据基础最坚实的药物干预手段，因其传统滴眼液剂型的固有局限，临床潜力未能充分发挥。基于接触镜的阿托品缓释递送系统代表了近视控制领域一个有前景的发展方向。它有望通过先进的材料科学和制药技术，特别是纳米载体包埋等尖端技术，解决传统滴眼液的核心瓶颈——依从性差、生物利用度低和浓度波动大，实现视力矫正与疾病治疗的无缝整合。尽管在技术成熟度、长期安全性验证和监管审批方面仍面临挑战，但阿托品缓释型接触镜所体现的“精准给药”和“功能集成”理念，无疑是未来十年眼科给药和近视控制领域最值得期待的发展方向之一。