丹麦严重骨质疏松症绝经后女性Romosozumab治疗模式的真实世界研究：ROSES研究启示

《Osteoporosis International》：Treatment patterns of romosozumab in postmenopausal women with severe osteoporosis in Denmark: findings from the ROmosozumab in Scandinavia real-world Evidence Study (ROSES)

本刊推荐：为解决真实世界中romosozumab在严重骨质疏松症患者中的应用特征不明确的问题，研究人员开展了基于丹麦全国登记数据的回顾性队列研究。结果显示，romosozumab治疗患者更年轻、合并症更少，44.5%为初治患者，中位治疗时长为350天，主要过渡至唑来膦酸(53.5%)。研究表明丹麦临床实践中已开始遵循骨形成药物优先序贯治疗指南，但仍有优化空间。

　　

随着人口老龄化加剧，骨质疏松症已成为全球重要的公共卫生问题，尤其对绝经后女性的健康构成严重威胁。这种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的疾病，显著增加骨折风险，给患者和社会带来沉重负担。当前临床主要采用抗骨吸收药物（如双膦酸盐类和地诺单抗）和骨形成刺激剂（如特立帕肽）进行治疗，但传统抗骨吸收药物虽能抑制骨吸收却无法有效促进骨形成，而骨形成刺激剂在序贯治疗中存在局限性。

在这种背景下，具有双重作用机制的单克隆抗体romosozumab为骨质疏松症治疗带来了新希望。通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin），romosozumab能同时促进骨形成和抑制骨吸收，快速提升骨密度并改善骨结构。2019年12月，欧洲药品管理局批准romosozumab用于治疗伴有骨折的高骨折风险绝经后女性严重骨质疏松症。2020年9月，丹麦药品委员会也推荐其用于符合特定标准的患者。

尽管romosozumab的疗效已得到随机临床试验验证，但真实世界中的治疗模式和患者特征仍知之甚少。尤其是在丹麦这样的拥有完善医疗登记系统的国家，利用全国性数据全面描述romosozumab应用情况的研究尚属空白。为了填补这一知识缺口，Bente L. Langdahl教授团队开展了这项名为“斯堪的纳维亚地区romosozumab真实世界证据研究（ROmosozumab in Scandinavia real-world Evidence Study, ROSES）”的丹麦部分研究。

本研究采用观察性、回顾性队列设计，利用丹麦全国行政登记数据，覆盖2015年9月至2023年10月期间的数据。研究人群包括年龄≥50岁、在2020年9月至2023年9月期间接受骨质疏松症药物治疗的女性患者。通过丹麦国家患者登记库、药品统计登记库等多个国家级数据源，研究人员构建了三个队列：romosozumab治疗组（队列1）、近三年有骨质疏松相关骨折但接受其他骨质疏松药物治疗组（队列2），以及近三年无骨质疏松相关骨折的其他骨质疏松药物治疗组（队列3）。

研究共纳入149，395例患者，其中622例接受romosozumab治疗（队列1），29，021例为有骨折史的其他骨质疏松药物治疗者（队列2），119，752例为无骨折史的其他骨质疏松药物治疗者（队列3）。结果显示，romosozumab治疗患者平均年龄更轻（69.3岁），Charlson-Quan合并症指数更低（0.37），糖皮质激素使用比例更低（6.8%）。值得注意的是，44.5%的romosozumab治疗患者为骨质疏松症初治（treatment-naive）患者。

治疗过渡分析显示，在拥有至少15个月随访数据的romosozumab治疗患者中，53.5%过渡至唑来膦酸（zoledronate），18.9%过渡至阿仑膦酸钠（alendronate），13.5%过渡至地诺单抗（denosumab）。从romosozumab开始治疗到记录治疗过渡的中位时间为350天，大多数患者（约70%）在11-15个月期间完成过渡。

多变量逻辑回归分析表明，继发性骨质疏松诊断（OR=8.34）和符合romosozumab报销资格的骨折史（OR=5.78）是患者接受romosozumab治疗的最强预测因素。而痴呆症（OR=0.08）和心血管疾病史（OR=0.07）则显著降低接受romosozumab治疗的可能性。

患者特征

romosozumab治疗组患者相比其他两组更年轻，合并症负担更轻。具体而言，队列1患者平均年龄69.3岁，显著低于队列2的76.7岁和队列3的72.4岁。Charlson-Quan合并症指数也呈现相似趋势，队列1为0.37，显著低于队列2的0.86和队列3的0.90。在骨质疏松治疗史方面，队列1中44.5%为初治患者，这一比例与队列2相当（41.9%），但显著高于队列3（33.8%）。

处方医生特征

romosozumab治疗主要由二级医疗内分泌专科医生开具（81.8%），而其他骨质疏松药物治疗更多由初级医疗医生开具（队列2为56.4%，队列3为72.6%）。这一分布反映了丹麦romosozumab处方权限限制和专科医生主导严重骨质疏松症管理的现状。

治疗过渡模式

在拥有至少15个月随访数据的185例romosozumab治疗患者中，12.4%在15个月时仍未记录过渡至其他骨质疏松治疗。在发生治疗过渡的患者中，大多数（70%）在11-15个月期间完成过渡，中位过渡时间为350天。过渡后的主要治疗选择为静脉用双膦酸盐（主要是唑来膦酸，53.5%），口服双膦酸盐（主要是阿仑膦酸钠，18.9%）和地诺单抗（13.5%）。

预测因素分析

多变量Cox回归分析发现，脑血管疾病史（HR=13.74）和既往唑来膦酸使用史（HR=1.79）是romosozumab早期过渡（治疗270天内）的显著预测因素。

本研究通过丹麦全国性登记数据，首次详细描述了romosozumab在真实世界中的应用特征和模式。研究发现，丹麦临床医生在处方romosozumab时表现出良好的患者选择能力，倾向于选择更年轻、合并症更少的患者，这符合该药针对高骨折风险患者的目标定位。更重要的是，近半数romosozumab治疗患者为该药的初治患者，且大多数患者在完成约12个月疗程后按指南建议过渡至抗骨吸收治疗，这表明丹麦临床实践已开始采纳“骨形成药物优先”的序贯治疗策略。

然而，研究也揭示了一些值得关注的挑战。尽管romosozumab已于2020年在丹麦获批使用，但其在整个骨质疏松症治疗人群中的使用比例仍然相对较低。特别是有骨折史的高危患者中，绝大多数（约86%）仍在接受传统双膦酸盐治疗，这可能意味着许多符合romosozumab治疗条件的患者未能获得这一优化治疗。此外，处方模式的专科集中现象（主要来自内分泌专科）提示初级与二级医疗之间的协作和转诊通路可能存在改进空间。

研究的局限性包括缺乏骨密度数据、登记数据编码不完整、地区间报告差异以及COVID-19大流行的潜在影响。特别是由于部分地区未完整登记生物制剂治疗数据，本研究可能只捕获了约一半的实际romosozumab治疗患者，主要代表丹麦中部地区的情况。

总体而言，这项研究为romosozumab在真实世界中的应用提供了宝贵见解，证实了其在丹麦临床实践中的合理应用模式，同时指出了进一步优化治疗路径的机会。随着更多真实世界证据的积累，romosozumab在骨质疏松症治疗序列中的最佳定位将更加明确，有助于为高骨折风险患者提供更有效的治疗策略。