综述：HPA轴与犬尿氨酸通路：探索压力和神经炎症在难治性抑郁症中的作用

《Pharmacological Reports》：The HPA axis and kynurenine pathway: exploring the role of stress and neuroinflammation in treatment-resistant depression

本综述深入探讨了难治性抑郁症（TRD）的复杂神经生物学机制，重点聚焦于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、神经炎症及犬尿氨酸（KP）通路代谢异常的核心作用。文章系统阐述了长期应激如何导致糖皮质激素受体（GR）抵抗、持续高皮质醇血症及神经毒性代谢物（如喹啉酸，QUIN）积累，进而损害神经可塑性并促成治疗抵抗。同时，综述强调了血脑屏障（BBB）功能障碍（如P-糖蛋白，P-gp过表达）及表观遗传修饰在TRD中的重要性，并展望了以酮胺、GR调节剂及抗炎药物为代表的新型治疗策略，为开发个性化疗法提供了重要见解。

　　

临床特征与定义挑战

难治性抑郁症（TRD）是重度抑郁障碍（MDD）的一个重要亚型，指患者对至少两种足量足疗程的抗抑郁药物治疗无效。全球约有3亿人受MDD困扰，其中约30%最终发展为TRD。目前TRD缺乏全球统一的定义和分期标准，这为临床诊断、治疗策略制定及转化研究带来了显著挑战。欧洲药品管理局（EMA）等机构通常将TRD定义为对两种或两种以上不同类别的抗抑郁药充分治疗无效。现有的分期模型，如Thase和Rush模型、Maudsley分期模型等，试图从治疗失败次数、发作持续时间及严重程度等维度对TRD进行严重程度分级，但均存在一定局限性。

HPA轴失调：压力反应系统的持续激活

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体应对压力的核心神经内分泌系统。在急性应激下，HPA轴被激活，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而促使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），最终导致肾上腺皮质分泌皮质醇。皮质醇通过负反馈机制抑制HPA轴活动，使系统恢复平衡。

然而，慢性应激（如早期生活压力、创伤事件）可导致HPA轴功能持续失调。在TRD患者中，普遍观察到HPA轴过度活跃，表现为基础皮质醇水平升高、昼夜节律紊乱，以及地塞米松/CRH（Dex/CRH）试验中皮质醇抑制反应迟钝。这种失调的核心机制之一是糖皮质激素受体（GR）抵抗。长期高水平的皮质醇和促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）会干扰GR的敏感性和信号转导，削弱其负反馈功能，形成“糖皮质激素悖论”——即尽管皮质醇水平很高，但其抗炎和负反馈调节作用却失效。GR抵抗与FKBP5基因变异等因素有关。持续的HPA轴过度激活和高压状态会导致海马体萎缩、神经发生减少和神经可塑性受损，这些都是TRD的重要病理基础。

犬尿氨酸通路失衡：从神经保护到神经毒性

犬尿氨酸通路（KP）是色氨酸代谢的主要途径，其代谢平衡对中枢神经系统健康至关重要。色氨酸在吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）催化下生成犬尿氨酸（KYN）。KYN随后在不同细胞中分化为神经保护性或神经毒性代谢物。

在星形胶质细胞中，KYN经犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）作用生成犬尿喹啉酸（KA），后者作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有神经保护作用。而在小胶质细胞中，KYN在犬尿氨酸单加氧酶（KMO）催化下生成3-羟基犬尿氨酸（3-HK），并进一步代谢为强效神经毒素喹啉酸（QUIN）。QUIN是NMDA受体激动剂，可引起兴奋性毒性和氧化应激。

在TRD状态下，慢性压力和神经炎症共同作用，导致KP代谢失衡：IDO1和TDO2被过度激活（应激通过HPA轴释放的皮质醇和炎症因子如IL-6均可诱导IDO1表达），色氨酸代谢大幅偏向KYN生成，减少了5-羟色胺（血清素）的合成。更重要的是，KP代谢流向QUIN等神经毒性产物倾斜，而KA的生成减少。这种KA（神经保护）与QUIN（神经毒性）的稳态失衡，直接导致了神经元损伤、神经炎症加剧和突触可塑性受损，从而促进抑郁症状持续和抗抑郁治疗反应不佳。酶ACMSD的失调也加剧了QUIN的积累。

血脑屏障功能障碍与药物转运

血脑屏障（BBB）的完整性对于维持脑内环境稳定和药物递送至关重要。BBB由内皮细胞、紧密连接蛋白（如claudin-5, occludin）、周细胞和星形胶质细胞终足等构成。在TRD中，慢性应激、高皮质醇血症和炎症因子可破坏BBB的完整性，增加其通透性，使外周炎症信号更容易进入中枢神经系统。

尤为重要的是，BBB上药物外排转运体P-糖蛋白（P-gp）的过度表达。许多常用抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁药（TCAs），是P-gp的底物。P-gp可将这些药物从脑内“泵出”，导致脑内药物浓度不足，从而引起治疗抵抗。ABCB1基因（编码P-gp）的多态性也与个体对抗抑郁药的反应差异有关。因此，BBB功能障碍通过限制药物入脑、加剧神经炎症和破坏神经递质平衡，在TRD的病理生理学中扮演了关键角色。

通路间的复杂交互

HPA轴、KP和BBB三者之间并非孤立，而是存在着紧密而复杂的相互作用。

慢性压力是共同的驱动力。它激活HPA轴导致高皮质醇，同时诱发炎症；皮质醇和炎症因子（如IL-6）均可上调IDO1/TDO2，将色氨酸代谢导向KP；KP产生的神经毒性代谢物QUIN又能进一步损害GR功能，加剧HPA轴失调和神经炎症。而HPA轴失调和炎症又会破坏BBB完整性，形成恶性循环，最终导致神经可塑性持续受损和抗抑郁治疗失败。

新兴治疗策略展望

鉴于传统单胺类抗抑郁药在TRD中的局限性，针对上述新机制的治疗策略正在被探索：

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  NMDA受体拮抗剂：酮胺（及其衍生物艾氯酮胺）能快速起效，其作用机制与促进谷氨酸能 neurotransmission 和突触可塑性有关，已获FDA批准用于TRD。
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  GR调节剂：如米非司酮，旨在纠正HPA轴功能失调。
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  抗炎治疗：使用抗炎药物（如米诺环素）或针对特定细胞因子的制剂来减轻神经炎症。
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  KP通路调节：开发IDO1抑制剂或KMO抑制剂，以重新平衡KA/QUIN的比例。
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  靶向BBB：使用P-gp抑制剂（如维拉帕米）或利用纳米技术递送系统来增强药物脑内递送。
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  神经调节疗法：如重复经颅磁刺激（rTMS）、间歇性θ脉冲刺激（iTBS）和电休克疗法（ECT）等非药物疗法对部分TRD患者有效。
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  新型致幻剂：如赛洛西宾（Psilocybin，一种5-HT_2A受体激动剂）在联合心理治疗时显示出对TRD的潜力，目前处于临床研究阶段。

结论与未来方向

TRD是一种由遗传、环境应激和多种生物学通路异常复杂交互导致的异质性疾病。HPA轴失调、神经炎症、KP代谢失衡以及BBB功能障碍共同构成了其核心病理生理网络。未来的研究需要整合多组学数据、寻找可预测治疗反应的生物标志物（如皮质醇动态、炎症指标、KP代谢物），并发展针对这些新靶点的个性化治疗策略，如联合使用抗炎药、神经塑性增强剂和神经调节疗法，从而为TRD患者带来新的希望。