中性CB1受体拮抗剂AM6527通过多巴胺依赖与非依赖机制调控小鼠自发、奖赏摄取及动机行为的研究

《Psychopharmacology》：Effects of the neutral CB1 receptor antagonist AM6527 on spontaneous, consummatory, and motivated behavior in mice

本文推荐：为解决CB1受体反向激动剂不良反应问题，研究人员开展中性拮抗剂AM6527的行为药理学研究。通过MoSeq机器学习行为分析、操作性条件反射等范式，发现AM6527可剂量依赖性地抑制小鼠的自发运动音节、奖赏性饮奶行为及FR3/PR任务表现，且对高动机水平个体效果更显著。多巴胺能药物干预未显著逆转其效应，提示存在多巴胺依赖与非依赖的双重机制，为开发靶向食欲异常和成瘾行为的新型疗法提供了理论依据。

　　

在大脑复杂的神经调控网络中，内源性大麻素系统一直被视为调节食欲和动机行为的关键开关。特别是大麻素CB1受体（CB1R），广泛分布于腹侧被盖区、下丘脑、伏隔核和杏仁核等脑区，如同一个精细的调音台，协调着我们对食物和奖赏的渴望。历史上，CB1受体反向激动剂利莫那班（rimonabant）曾因有效抑制食欲而备受关注，却因引发抑郁等精神副作用而退市。这一困境促使科学家将目光转向了一类新型药物——中性CB1受体拮抗剂，它们能阻断受体功能而不引发反向激动效应，犹如只关闭开关而不反向操作，理论上具有更佳的安全性。其中，AM6527以其高口服生物利用度和强效拮抗能力成为研究焦点，但其对自发行为、奖赏消费和动机行为的精细调控机制，尤其是多巴胺系统在其中扮演的角色，仍有待深入解析。

为系统揭示AM6527的行为药理学特征，Alev Ecevitoglu等研究者设计了一套多层次实验方案。研究选用48只成年雄性C57BL/6小鼠，通过机器学习驱动的行为序列分析（Motion-Sequencing, MoSeq）对自发行为进行亚秒级音节解析，结合自然情境下的奖赏消费测试、固定比率3（FR3）和渐进比率（PR）操作性条件反射范式，并辅以多巴胺D1受体激动剂（SKF38393）、腺苷A_2A受体拮抗剂（istradefylline）及多巴胺转运体抑制剂（GBR12909）的药理学干预实验。所有行为测试均在暗周期进行，药物均通过腹腔注射给药，采用体内平衡设计以控制个体差异。

实验一通过MoSeq技术发现，AM6527虽不影响小鼠在开放场中的整体运动速度，却在最高剂量（10.0 mg/kg）下显著改变特定行为音节：

自我导向行为（如面部梳理和抓挠）的使用频率和持续时间增加，而探索性运动音节（如短步行走和高抬直立）减少。这一结果首次在亚秒尺度揭示了AM6527对行为模式的精细重构，而非简单的运动抑制。

实验二显示，在自然饮奶测试中，10.0 mg/kg AM6527可特异性减少蒸发奶摄入量（p<0.0001），

但对饮水量无影响，且奶味偏好保持不变，表明其抑制效应并非源于味觉厌恶或普遍动机下降。

实验三在FR3任务中观察到AM6527（1.0-10.0 mg/kg）可剂量依赖性地抑制小鼠的中央端口头伸入次数（p=0.0021）和正确鼻触反应（p<0.0001）。

实验四进一步发现，多巴胺能药物（SKF38393、GBR12909）和腺苷A_2A拮抗剂（istradefylline）均未能显著逆转AM6527的抑制效应，尽管后两者呈现数值上的部分恢复趋势（效应量dz=0.86-0.96），提示可能存在多巴胺非依赖通路参与调控。

实验五在PR任务中揭示了个体差异的关键作用：

基于基线表现的中位数分割显示，高反应水平小鼠对AM6527更敏感，其鼻触次数、最高达成比率和断点时间在所有剂量下均显著降低（p<0.05），而低反应者仅在高剂量下受影响。这种分层效应凸显了基线动机水平对药效的调节作用。

本研究通过整合机器学习行为解析与经典药理学范式，系统阐释了AM6527对自发行为、奖赏消费和动机努力的多层次抑制效应。其作用机制涉及多巴胺依赖和非依赖通路的协同调控，且对高动机状态个体具有显著选择性。这些发现不仅深化了对CB1受体功能的理解，更为开发靶向病理性动机状态（如肥胖、物质使用障碍）的新疗法提供了精准药理学依据。值得注意的是，AM6527在有效抑制奖赏寻求行为的同时，未引发广泛运动障碍或味觉厌恶，这种独特的行为选择性使其成为极具潜力的先导化合物。未来研究可进一步探索其在不同疾病模型中的长期疗效及与其他神经调质系统的交互作用，推动中性CB1拮抗剂向临床应用的转化。