综述：非格司亭（filgrastim）在43岁女性干细胞捐献者中引发迁延性肌病与肌肉骨骼症状的病例综述

《Rheumatology International》：Prolonged myopathy and musculoskeletal symptoms following filgrastim in a 43-Year-Old female stem cell donor: a case-based review

本综述报告了一例罕见病例：一名健康女性干细胞捐献者在使用非格司亭（G-CSF）后出现迁延性（超过9个月）肌肉骨骼症状，包括肌痛、关节痛和功能受限。尽管肌酸激酶（CK）正常，但炎症标志物（ESR, CRP）升高且抗核抗体（ANA）阳性。病例提示需警惕粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在健康个体中可能引发的长期医源性肌肉骨骼毒性，强调了在捐献者随访中进行个体化监测与管理的重要性。

　　

引言

非格司亭（filgrastim）是一种重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），在异基因造血干细胞移植中，被广泛用于健康捐献者外周血干细胞动员的标准方案。其安全性总体良好，但已知会引起一系列不良反应，尤其以肌肉骨骼系统为主。这些反应通常是短暂和自限性的；然而，在某些情况下，症状可能迁延不愈，显著影响生活质量和身体功能。本文报告的病例独特之处在于，一名既往健康、体力活跃的捐献者在非格司亭给药后，出现了慢性且严重的肌肉骨骼症状，主诉持续超过九个月。此病例为记录G-CSF在健康个体中引发长期医源性肌肉骨骼毒性的有限文献增添了新证据，凸显了提高认识、加强捐献后监测及在捐献者随访护理中采取个体化治疗方法的必要性。

病例报告

一名43岁体力活跃女性因持续性肌肉骨骼疼痛、关节肿胀和功能受限被收入风湿免疫科进行评估。约七个月前，患者作为外周血干细胞动员的一部分接受了非格司亭治疗。在非格司亭给药期间，她出现了流感样症状，包括弥漫性肌痛和关节痛。这些症状在干细胞采集后加剧，并在停用非格司亭后持续存在。患者报告进行性肌无力和显著行走困难，这些症状在随后数月内未经特殊治疗逐渐改善。起初，因知晓此为G-CSF的已知副作用，患者未就医。捐献后2-3个月，肌肉骨骼症状缓慢减轻。非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗无效。一个月后，她完成了一个疗程的门诊物理治疗，之后症状复发且强度更大。

入院时体检发现左手第二掌指关节和手背局部肿胀，双肘关节压痛（左侧可触及一活动性结节），以及双肩外旋受限。无肌无力。

实验室检查显示抗核抗体（ANA）低滴度阳性，呈斑点型。炎症标志物红细胞沉降率（ESR）为21 mm/h（参考值<12 mm/h），C反应蛋白（CRP）为6.6 mg/l（参考值<6.0 mg/l），均轻度升高。肌酸激酶（CK）为138 U/l，在正常范围内。类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体均为阴性。

影像学检查中，手、足、膝关节X光片显示轻度退行性改变。颈椎影像学检查发现C5-C6水平的克利佩尔-费尔综合征（Klippel-Feil syndrome），可能加重了上肢症状。

受累关节超声检查未发现活动性滑膜炎证据。

考虑到症状发作与非格司亭给药之间存在明确的时间关联，药物性肌病被视为最可能的诊断。患者接受单次剂量的肌肉注射倍他米松治疗后，症状得到部分缓解。随访时，患者报告临床症状显著改善，除因颈肋压迫引起轻度不适外（后经手术切除），无其他主诉。在初次就诊后六个月内，所有肌肉骨骼症状完全消失。

讨论

非格司亭等G-CSF药物与慢性或迟发性肌肉骨骼毒性的关联较为少见。虽然骨痛在接受非格司亭治疗的患者中发生率高达30-70%，但这些症状通常是自限性的，并在停药后很快消失。如本病例所见的迁延或迟发性肌肉骨骼症状则鲜有报道，可能在健康捐献者中被低估。重要的是，G-CSF也与免疫介导的不良事件有关，包括大血管炎（LVV）。其免疫刺激特性被认为可促进促炎性细胞因子环境和中性粒细胞活化，可能参与血管炎症和肌肉骨骼损伤。

本病例与既往报道的急性并发症（如横纹肌溶解或脾破裂）不同，其症状呈迁延性、功能失能性过程，并在数月内逐渐缓解。物理治疗后症状复发以及非甾体抗炎药疗效有限，支持存在慢性、低度炎症或免疫介导的过程。单次肌肉注射倍他米松后症状缓解，提示存在炎症成分。

本病例提示需要认识到G-CSF诱导毒性的更广泛免疫学和风湿病学谱系，包括血管炎、自身免疫表现和迟发性肌病，即使在既往健康的捐献者中也是如此。临床医生在捐献后期间应对非典型、迁延或在物理康复后复发的症状保持高度警惕，以识别G-CSF相关并发症。早期识别和适当评估可能预防长期功能损害，并指导更个性化的捐献者随访策略。

结论

非格司亭是外周血干细胞动员的基石药物，在健康捐献者中通常耐受良好。然而，本病例强调，即使在健康个体中，非格司亭也可能导致迁延的、功能受限的肌肉骨骼不良反应，类似于药物性肌病。药物给药与症状发作之间的强时间关联、缺乏其他解释以及对皮质类固醇的治疗反应，均支持非格司亭诱导的肌肉骨骼毒性的诊断。临床医生应对G-CSF给药后出现持续性疼痛或无力症状的捐献者保持高度警惕，即使没有肌肉损伤的实验室标志物，也应提供充分的随访护理。