综述：非甾体抗炎药是否会增加非心脏手术后房颤风险？来自转化与临床研究的见解

《Journal of Anesthesia, Analgesia and Critical Care》：Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atrial fibrillation after non-cardiac surgery? Insights from translational and clinical research

本综述深入探讨了非甾体抗炎药（NSAIDs）在非心脏手术围术期应用与术后心房颤动（POAF）风险增加的潜在关联。文章系统梳理了其可能的病理生理机制，包括环氧化酶（COX）抑制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、氧化应激及自主神经调节紊乱等，并综合评估了来自转化研究和临床观察的证据。为围术期临床医生在优化镇痛（如阿片类药物游离麻醉，OFA）与规避心血管风险之间的权衡提供了重要参考。

　　

背景

术后心房颤动（POAF）是心脏和非心脏手术后常见的并发症，在非心脏手术中的发生率可达10-20%。它不仅影响患者术后恢复，更与术后30天内卒中、心肌梗死和全因死亡率风险显著增加相关。非甾体抗炎药（NSAIDs）作为多模式镇痛策略的核心组成部分，被广泛用于围术期以减少阿片类药物用量。然而，新兴证据表明，NSAIDs的使用可能与POAF风险升高存在关联，这为围术期管理带来了挑战。

非甾体抗炎药与心房颤动关联的机制

NSAIDs通过多种复杂且相互关联的途径可能增加POAF风险。

炎症与氧化应激

NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素合成。COX-2的抑制会扰乱肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致钠水潴留、血管收缩和高血压，从而增加左心房压力和机械牵张。心房牵张是导致心房结构性和电重构的关键驱动因素。此外，全身性炎症和T细胞（如CD8⁺CD28^null亚群）浸润心房组织，通过释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子，促进氧化应激和直接细胞毒性作用，破坏离子通道表达和缝隙连接完整性，加剧电重构。

围术期NSAIDs常与地塞米松等糖皮质激素联用，后者同样抑制前列腺素通路，这种叠加效应可能导致保护性前列腺素信号过度抑制，加剧液体潴留和血流动力学应激，从而促进POAF。NSAIDs还存在不依赖于COX的效应，可直接促进氧化应激并改变内皮功能。

血小板聚集

COX-2抑制可能破坏促血栓和抗血栓因素之间的平衡，增强血小板聚集风险，进而促进心房重构。在手术损伤背景下，血小板活化可释放细胞因子和生长因子，放大炎症级联反应，并与内皮细胞相互作用，诱导内皮功能障碍，共同创造致POAF的基质。

自主神经系统失调

NSAIDs可能通过抑制前列腺素合成来干扰压力反射功能，导致交感神经优势的自主神经失衡，从而增加心房兴奋性和心律失常易感性。这种效应在COX-2选择性药物中可能更为明显，且存在剂量依赖性。此外，NSAIDs引起的肾功能损害可能导致电解质紊乱（如低钾血症），进一步增加心律失常风险。

电解质失衡与基础心血管疾病

NSAIDs可能损害肾功能，导致电解质紊乱和容量超负荷，从而降低POAF发生阈值。尤其对于已有心血管疾病的患者，NSAIDs可能加剧这些异常。

来自转化和临床研究的证据

转化证据

实验研究表明，NSAIDs可直接影响心房电生理特性。在兔模型中，选择性COX-2抑制剂塞来昔布能在肺静脉（PVs）组织内诱导延迟后除极和爆发性放电，这是心律失常启动的关键电生理现象。塞来昔布还缩短心房动作电位时程，并通过增强钠钙交换器电流促进钙超载和触发活动。在啮齿类动物模型中，心肌细胞COX-2的缺失会诱导间质和血管周围纤维化。非心脏手术后心肌损伤（MINS）会引发强烈的先天免疫反应，心脏巨噬群的耗竭以及NLRP3炎症小体和JAK-STAT通路的激活，都参与了心房结构重构和POAF的易感性。

2+，钙；COL1，胶原蛋白1；COL3，胶原蛋白3；Cx，连接蛋白；DAMPs，损伤相关分子模式；IL-1β，白细胞介素-1β；IL-6，白细胞介素-6；JAK/STAT，Janus激酶信号转导子和转录激活子；K⁺，钾；Mφ，巨噬细胞；Mg²⁺，镁；MMPs，基质金属蛋白酶；MnSOD，锰超氧化物歧化酶；mtDNA，线粒体DNA；NF-κB，核因子κB；NLRP3，NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3；TGF-β，转化生长因子-β；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。改编自参考文献[58]'>

临床证据

临床观察数据提示了NSAIDs使用与非心脏手术后POAF的潜在关联。一项大型基于人群的研究显示，接受NSAIDs的非心脏手术患者中，0.4%发生了院内POAF，且发生POAF的患者一年内全因死亡风险显著更高。在胸外科手术等高危患者中，NSAID使用也与POAF发生率增加相关。值得注意的是，一项系统评价指出，当排除阿司匹林后，非阿司匹林类NSAIDs的使用与POAF风险显著增加相关，而阿司匹林本身则未显示出这种风险。

临床与研究启示

尽管存在潜在风险，NSAIDs仍是围术期疼痛管理的重要工具。临床医生需权衡其镇痛效益与潜在致心律失常风险，尤其对于POAF高危患者。应考虑NSAID的选择（COX-2选择性）、剂量和治疗时长，尽可能使用最低有效剂量和最短疗程。对于高危患者，应探索区域麻醉、其他非阿片类镇痛药等替代方案，并密切监测电解质平衡。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）等新型炎症生物标志物可能有助于患者风险分层。未来研究需要包括设计良好的随机对照试验以确定因果关系，开发风险预测工具，评估替代镇痛策略，并通过转化研究阐明分子机制。

结论

积累的转化和临床证据支持NSAIDs可能促进非心脏手术后POAF发生的生物学合理性。其机制涉及COX抑制、RAAS激活、氧化应激和自主神经失调等多个通路。鉴于当前证据尚不能确立因果关系，且基于NSAIDs的阿片类药物游离麻醉（OFA）策略在早期镇痛效果上并未一致优于含阿片类药物方案，围术期医生应谨慎进行个体化决策。这包括审慎的患者选择、避免不必要的高剂量或长期使用、警惕监测液体和电解质平衡，以及在适当时考虑非NSAID替代方案。将这些原则整合到加速康复外科（ERAS）路径中，有助于在减轻炎症驱动的心律失常风险的同时优化疼痛管理。