靶向ADAMTS家族（ADAMTS-1/ADAMTS-5/ADAMTS-13）在冻结肩治疗中的潜在作用：一项孟德尔随机化研究

《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》：ADAMTS-1, ADAMTS-5 and ADAMTS-13 are considered potential targets in the treatment of frozen shoulder

本研究针对冻结肩（FS）病理机制不清、部分患者对保守治疗反应不佳的临床难题，采用药物靶点孟德尔随机化（MR）方法，基于大规模基因组关联研究（GWAS）数据，首次系统评估了ADAMTS家族成员（ADAMTS-1、ADAMTS-5、ADAMTS-13）与FS发病的因果关系。结果证实三者均为FS的潜在风险因子，并筛选出rs62217270、rs977151、rs4962153等关键单核苷酸多态性（SNP）作为干预靶点，为开发精准治疗策略提供了新方向。

　　

肩膀突然僵硬疼痛，活动受限，连梳头、穿衣都变得困难——这可能是冻结肩（Frozen Shoulder, FS）找上门了。这是一种常见的肩关节疾病，主要表现为肩关节囊的炎症、纤维化和粘连，好发于30至60岁人群，糖尿病、肥胖和肩部外伤是其明确风险因素。虽然非甾体抗炎药、局部激素注射和物理治疗是当前主流疗法，但仍有约22.5%的患者疗效不佳，最终需要手术干预。究其根本，FS的发病机制尚未完全阐明，免疫反应和慢性炎症被认为是核心驱动因素，其中白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子以及成纤维细胞的活化，共同导致了关节囊的进行性纤维化和粘连。因此，探寻FS新的致病机制和治疗靶点，具有重要的临床意义。

近年来，ADAMTS（一种含有Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶）家族在关节疾病中的作用逐渐受到关注。该家族成员不仅参与心脏、肾脏、肺等器官的纤维化过程，还与炎症反应密切相关。然而，传统观察性研究容易受到混杂因素和偏倚的影响，难以确定因果关联。为此，周子豪和陈冠宏的研究团队在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》上发表论文，创新性地利用药物靶点孟德尔随机化（MR）这一方法，深入探讨了ADAMTS家族与FS的因果关系。该方法通过模拟药物靶点基因的遗传变异来推断靶点干预对疾病的效应，为精准治疗开发提供了高效途径。

研究人员为开展此项研究，主要应用了几项关键技术：首先，他们利用公开的GWAS目录数据库，获取了ADAMTS-1、ADAMTS-5、ADAMTS-13以及FS的GWAS汇总数据，所有数据均来源于欧洲裔人群，以确保人群同质性，减少种族分层带来的偏倚。其次，他们采用了严格的工具变量（IVs）筛选标准，包括显著性水平（P值阈值）、连锁不平衡（LD）参数（r²）和F统计量，以确保所选单核苷酸多态性（SNP）满足MR分析的核心假设（相关性、独立性、排他性）。在数据分析阶段，研究团队主要使用R软件中的TwoSampleMR包，并以逆方差加权法（IVW）作为主要的因果效应评估方法，辅以MR Egger、加权中位数法等多种方法进行敏感性分析，同时通过Cochran Q检验、MR-Egger截距和MR-PRESSO等方法检验异质性和多效性。最后，他们还进行了共定位分析，利用coloc R包计算后验概率，以识别ADAMTS基因与FS共享的因果遗传变异，并通过locuscomparer和gassocplot包进行可视化呈现。

药物靶点孟德尔随机化分析

通过MR分析，研究人员发现，以ADAMTS-1为靶点干预介导的ADAMTS-5水平升高，以及ADAMTS-5和ADAMTS-13本身的水平升高，均会显著增加FS的发病风险。IVW法的结果显示，这三者的OR值均大于1，且95%置信区间（CI）不包含1（P < 0.05）。尽管部分辅助分析方法（如MR Egger）的P值未达到显著性水平，但其效应方向与IVW法一致。异质性和多效性检验表明结果未受到这些因素的显著影响。森林图、漏斗图、留一法分析和散点图等敏感性分析均进一步支持了上述因果关系的稳健性。

共定位分析

为进一步明确潜在的治疗靶点，研究人员对ADAMTS-1、ADAMTS-5和ADAMTS-13基因位点与FS进行了共定位分析。结果显示，SNP rs62217270可能是通过抑制ADAMTS-1来下调ADAMTS-5表达，从而治疗FS的潜在靶点；而SNP rs977151和rs4962153则分别被确定为通过直接降低ADAMTS-5和ADAMTS-13水平来治疗FS的潜在靶点。

综上所述，本研究通过药物靶点MR分析，首次提供了遗传学证据，表明ADAMTS-1、ADAMTS-5和ADAMTS-13是FS的潜在风险因素。研究人员在讨论中指出，ADAMTS家族可能通过调控细胞外基质（ECM）代谢、参与炎症-纤维化恶性循环以及与转化生长因子-β1（TGF-β1）等生长因子协同作用等机制，在FS关节囊纤维化过程中发挥重要作用。特别是ADAMTS-1与ADAMTS-5之间存在高度同源性，这或许解释了靶向ADAMTS-1为何能影响ADAMTS-5的水平。虽然ADAMTS-13主要已知功能与血栓调节相关，其在FS中的具体作用机制（可能与抑制血管生成、加剧关节局部缺氧有关）仍有待进一步阐明，但本研究结果为其在FS中的新功能提供了线索。

该研究的结论部分强调，SNP rs62217270、rs977151和rs4962153是潜在的FS治疗靶点。这项研究不仅深化了对FS发病机制的理解，更重要的是为开发针对ADAMTS家族的新型靶向疗法提供了重要的遗传学依据和方向指引，具有显著的创新性和临床转化潜力。当然，研究也存在一些局限性，如数据主要来源于欧洲人群，可能引入种族偏倚；部分分析中工具变量数量相对有限；ADAMTS-13的作用与既往部分研究存在看似矛盾之处，需未来研究验证。但毫无疑问，这项研究为攻克冻结肩这一临床难题开辟了新的路径。