综述：卵巢癌中的血管内皮生长因子通路

《Journal of Ovarian Research》：Vascular endothelial generating factor pathway in ovarian cancer

本综述系统阐述了血管内皮生长因子（VEGF）通路在卵巢癌中的核心作用。文章详细梳理了VEGF家族成员及其受体（如VEGFR-1/2/3）、共受体（NRP1/2）的复杂功能，以及其下游关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR, ERK）。文章重点总结了缺氧（HIF-1α）、炎症因子（TNF-α, IL-1β）、致癌因子等多种因素对VEGF表达的调控，并深入探讨了VEGF通过促进肿瘤血管生成、增强血管通透性和促进淋巴管生成驱动卵巢癌进展的分子机制。最后，文章全面回顾了以贝伐珠单抗（Bevacizumab）为代表的各类VEGF/VEGFR靶向药物（包括酪氨酸激酶抑制剂、VEGF Trap等）的临床研究进展，并展望了其与免疫治疗、PARP抑制剂等联合治疗的未来前景，为克服卵巢癌治疗瓶颈提供了重要的理论依据和策略方向。

　　

背景

卵巢癌是女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤之一。由于早期症状隐匿，约70%的患者确诊时已属晚期，发生腹腔转移。当前的标准治疗方案——最大程度的肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗——往往只能实现短暂的病情控制，复发是常态，而获得性耐药则持续削弱治疗效果。越来越多的证据将血管内皮生长因子（VEGF）置于这一治疗困境的中心。除了驱动新生血管生成，VEGF还促进肿瘤的侵袭、转移和化疗耐药，并且是恶性腹水形成的独立预测因子。针对VEGF的分子靶向治疗和免疫治疗，正成为突破传统治疗瓶颈的合理策略。

VEGF及其信号通路

VEGF是一个同源二聚体糖蛋白家族，主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D等亚型。它们通过与其相应的酪氨酸激酶受体结合发挥作用，其中VEGFR-2（KDR）是介导血管生成、内皮细胞增殖和血管通透性调节的主要信号受体。VEGFR-1（Flt-1）除参与抗凋亡等过程外，也负向调节VEGFR-2的信号。VEGFR-3（Flt-4）则主要参与淋巴管生成，其配体为VEGF-C和VEGF-D。此外，神经纤毛蛋白NRP1和NRP2作为共受体，能增强VEGF（特别是VEGFA₁₆₅）与VEGFR-2的结合，强化下游信号。

VEGF与受体结合后，引发受体二聚化和自身酪氨酸磷酸化，从而激活下游多条关键信号通路。其中，PI3K/AKT/mTOR通路主要调控细胞存活和代谢，而Ras/Raf/MEK/ERK通路则主要促进细胞增殖和迁移。这些通路的协同作用，共同促进了卵巢癌的血管生成、侵袭和化疗抵抗。

影响卵巢癌细胞中VEGF表达的因素及通路

VEGF的表达受到肿瘤微环境中多种因素的精密调控。

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  缺氧诱导因子：在缺氧条件下，缺氧诱导因子HIF-1α稳定并进入细胞核，直接结合到VEGF基因的启动子区，激活其转录，是驱动VEGF高表达的最关键因素之一。
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  炎症因子：肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素1β（IL-1β）等炎症因子能通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路，进而上调VEGF的表达，关联肿瘤的增殖与迁移。
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  活性氧（ROS）：卵巢癌细胞中高水平的ROS可通过激活HIF-1α等机制促进VEGF表达，从而促进血管生成。
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  致癌因子与生长因子：癌基因（如c-Myc）的激活或抑癌基因的失活可调节VEGF表达。血小板衍生生长因子BB（PDGF BB）和转化生长因子β（TGF-β）等也能诱导卵巢癌细胞分泌VEGF。
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  微小RNA（miRNA）：多种miRNA（如miR-145, miR-199a等）通过靶向VEGF或其受体mRNA，在转录后水平负向调控VEGF表达，发挥抑制血管生成的作用。

VEGF及其通路在卵巢癌细胞中的作用

VEGF的高表达与卵巢癌的国际妇产科联盟（FIGO）分期晚、病理分级高、复发风险高和生存率差密切相关，可作为评估预后的独立重要指标。其促癌机制主要包括三个方面：

1. 1.
   促进肿瘤血管生成：VEGF是最强效的促血管生成因子，它通过激活VEGFR-2及其下游的PI3K/AKT和ERK等通路，刺激内皮细胞增殖、迁移，形成新的肿瘤血管网络，为肿瘤生长提供营养和氧气。
2. 2.
   增强血管通透性：VEGF能显著增加现有血管的通透性，导致血浆蛋白和液体外渗，形成有利于肿瘤细胞迁移的微环境，并促进恶性腹水的产生。此过程涉及FAK、炎症介质释放以及细胞间连接蛋白（如VE-钙粘蛋白）的下调。
3. 3.
   促进淋巴管生成：VEGF-C和VEGF-D通过与其主要受体VEGFR-3结合，刺激肿瘤周围淋巴管生成（淋巴管生成），为肿瘤细胞经淋巴系统转移提供了通道。VEGF-D在卵巢癌中的过表达与淋巴结转移密切相关。

治疗

针对VEGF通路的靶向治疗已成为卵巢癌，尤其是复发和晚期患者的重要治疗策略。

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  贝伐珠单抗（Bevacizumab）：一种人源化抗VEGF单克隆抗体，通过中和VEGF-A，抑制其与受体结合。多项III期临床研究（如GOG-0218, OCEANS, ICON7）证实，贝伐珠单抗联合化疗能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。
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  酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：
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    帕唑帕尼（Pazopanib）：一种多靶点TKI，可抑制VEGFR-1/2/3、PDGFR等。AGO-OVAR16试验显示其作为维持治疗能显著延长PFS。
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    索拉非尼（Sorafenib）：同样为多靶点TKI，在联合贝伐珠单抗的治疗中显示出潜力。
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    西地尼布（Cediranib）：口服VEGFR抑制剂，在复发卵巢癌中显示出活性，尤其与PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）联用有协同效应。
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  VEGF陷阱蛋白（VEGF Trap）：如阿柏西普（Aflibercept），是一种可溶性受体融合蛋白，能高亲和力地“捕获”VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子（PlGF），在控制恶性腹水方面有一定效果。
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  适配体（Aptamer）：作为一种新型的核酸类药物，能特异性识别VEGF等靶点，在诊断和治疗领域具有应用潜力。

VEGF抑制剂的联合策略

联合治疗是未来方向。VEGF抑制剂与化疗联用是当前标准。其与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联用，可通过“正常化”肿瘤血管、改善免疫微环境，从而增强抗肿瘤免疫力。VEGF抑制剂与PARP抑制剂的组合也显示出广阔前景，VEGF抑制可能诱导肿瘤缺氧状态，创造对PARP抑制剂更敏感的“BRCAness”表型。

创新抗血管生成组合：超越VEGF阻断

前沿研究正探索超越单纯VEGF阻断的策略。例如，VEGF信号与DNA修复网络、免疫检查点和代谢回路存在交叉对话，为多靶点治疗方案开辟了道路。表观遗传调节剂（如BET抑制剂）可能通过抑制VEGF转录来对抗代偿性血管生成。针对代谢重编程（如脂质代谢）的联合疗法也正在研究中。

讨论与展望

尽管抗VEGF治疗改善了卵巢癌的预后，但仍面临挑战，包括原发性和获得性耐药、治疗方案的标准化、高昂成本以及卵巢癌不同分子分型对治疗反应的异质性。未来的研究方向包括利用多组学技术（如单细胞测序、空间转录组学）深入解析肿瘤异质性和耐药机制，开发新型药物（如纳米递送系统、CAR-T细胞疗法），以及探索中西医结合靶向治疗（如姜黄素、人参皂苷Rg3等中药成分与靶向药的联合应用）。通过理性组合策略、生物标志物指导的患者筛选以及系统性地剖析耐药机制，VEGF导向疗法有望从带来有限改善转变为产生变革性影响。