《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Pediatric ABCC6 deficiency: a genotypic and phenotypic analysis
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为破解儿童ABCC6缺陷病长期被误诊、漏诊的困境，Bertamino 等系统描绘95例0–18岁患儿的基因型-表型谱，发现GACI2与PXE表型高度重叠且6岁前并发症集中爆发，提出跨学科监测路径，为早筛、干预及预后咨询提供里程碑式循证依据。
当“软萌”婴儿在超声下被发现血管壁闪着不寻常的亮斑，当青春期少年因突发卒中倒地却找不到高血压、外伤等常见诱因——这些看似无关的惊险场景，背后可能潜伏着同一罕见元凶：ABCC6基因缺陷。ABCC6蛋白像肝窦里的一名“ATP搬运工”，把胞外ATP递送给ENPP1，生成抑制钙化的无机焦磷酸(PPi)。一旦搬运受阻，PPi库存骤降，钙盐便在动脉、皮肤、视网膜等软组织“胡乱涂鸦”，导致婴儿型全身动脉钙化(GACI2)或青少年-成人型弹性假黄瘤(PXE)。过去病例零星，儿科界对“钙化何时起、怎样演、如何防”缺乏全景认知，致使大量患儿被延误甚至误诊为普通高血压、湿疹或脑炎。为回答“儿童ABCC6缺陷到底长什么样、基因能否预测命运”，Bertamino联合欧美多中心开展迄今最大规模的儿科队列研究，成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。
作者整合文献与两项自然史研究(NCT03478839、NCT03758534)，建立95例0–<18岁患儿数据库；采用ACMG/AMP指南对133个ABCC6变异进行致病性分层；按年龄轴绘制227次“首次并发症”事件，结合单双等位基因状态比较表型差异，从而描绘基因-时间-器官三维分布图。
主要技术方法：
回顾性多源数据整合(文献+NIH与德国明斯特大学儿童医院自然史研究)→变异注释(ACMG/AMP)→按年龄分层的事件映射→基因剂量(单vs双等位)表型比较。
研究结果
患者人口学与诊断
共95例患儿，55.8%诊为GACI2，44.2%诊为PXE；中位发病0.38岁，中位确诊2.75岁；11例死亡均来自GACI2组。61.0%检出双等位变异，27.4%仅检出一个变异，提示深部内含子或双基因修饰的可能。
临床表现在年龄轴上的分布
42%的首次并发症集中于出生～1岁，74%在6岁前发生；动脉、器官钙化及心血管事件主要在婴儿期爆发，皮肤与眼部征象多2岁后显现，神经系统并发症持续至14岁，提示“窗口期”管理至关重要。
基因型-表型关联
四种高频致病变异(p.Arg1141Ter等)覆盖45.3%患儿，却呈现GACI2→PXE连续谱，未能预测具体表型；单等位与双等位携带者在钙化、神经、眼科受累频率相近，进一步支持“隐匿第二变异”或修饰基因假说。
结论与讨论
研究首次勾勒儿童ABCC6缺陷“时间-器官-基因”三维全景：6岁前是钙化与心血管事件高危爆发期，神经系统损害贯穿儿童期，皮肤/视网膜病变常滞后出现；基因型无法简单预言表型，单等位检出者亦需同等重视。作者呼吁：对婴儿期不明原因钙化/高血压/卒中、儿童期顽固性皮疹或早发视网膜病变，应纳入ABCC6检测；确诊后由心、神经、眼、遗传多学科联合随访，重点防控高血压脑病、卒中及继发性心脏病。该文为制定国际儿童PXE/GACI2诊疗指南奠定循证基石，也提醒临床——当钙化“迷路”在童年，就别忘了追问ABCC6。
