异基因造血干细胞移植调控MPS神经发育轨迹：亚型特异性疗效与年龄依赖效应的纵向研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation modulates neurodevelopmental trajectories in mucopolysaccharidosis: a longitudinal study of subtype-specific outcomes and age-dependent efficacy

本研究针对黏多糖贮积症(MPS)神经发育进行性恶化的临床难题，通过前瞻性队列设计评估异基因造血干细胞移植(HSCT)对57例1-8岁中国患儿的干预效果。采用Griffiths发育量表中文版(GDS-C)纵向监测发现，HSCT可显著改善运动功能(F=111.57, p<0.001)，其中MPS III型获益最大(β=59.57)，且移植年龄≤4岁者预后更优。研究证实神经功能改善存在亚型差异性(MPS II语言功能反应较弱)和时效性(移植后24个月功能逐步衰减)，为个体化治疗时机选择提供循证依据。

　　

黏多糖贮积症(MPS)是一组由于溶酶体酶缺陷导致糖胺聚糖(GAG)蓄积的遗传性代谢疾病，进行性的神经系统损伤是影响患者生活质量的核心问题。虽然造血干细胞移植(HSCT)被证实能通过供体来源的酶替代作用改善部分症状，但不同亚型患者的神经发育轨迹差异、最佳移植时机选择等关键问题仍未明确。特别是在中国人群中，缺乏标准化评估工具和长期随访数据，使得临床决策面临挑战。

为系统评估HSCT对MPS患儿神经功能的影响，上海儿童医学中心团队开展了为期5年的前瞻性研究。研究纳入57例1-8岁的MPS患儿（其中MPS I型35.1%，MPS II型45.6%），采用经过文化适配的Griffiths发育量表中文版(GDS-C)进行移植前及移植后3、12、24个月的四次纵向评估。该量表涵盖运动、个人社交、语言、眼手协调、视觉表现和实际推理六大功能域，能全面反映神经发育状况。研究人员运用线性混合效应模型(LMER)分析时间点、移植年龄、疾病亚型等因素对预后的影响。

主要技术方法包括：1）建立57例MPS患儿临床队列（来源上海儿童医学中心2019-2024年病例）；2）采用Griffiths发育量表中文版(GDS-C)进行神经发育评估；3）应用线性混合效应回归模型统计分析方法；4）标准化造血干细胞移植方案（清髓方案包含静脉注射白消安+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白）。

神经发育结果

研究发现HSCT后不同功能域改善程度存在显著差异。运动功能改善最为突出(F=111.57, p<0.001)，尤其是MPS III型患者表现最佳(β=59.57)。

语言功能方面，MPS II型患者疗效相对较弱(β=-19.84, p=0.015)，而早期移植(≤4岁)与良好语言预后显著相关(β=6.47/年, p=0.006)。眼手协调功能在MPS III型中同样显示独特优势(β=48.47, p=0.010)。值得注意的是，所有功能域在移植24个月后均出现不同程度衰减，提示单次HSCT可能无法完全阻止神经功能退化。

模型性能

LMER模型显示出卓越的预测精度，运动功能(r=0.99, p<0.001)和语言功能(r=0.98, p<0.001)的预测值与实测值高度吻合。

模型验证了亚型特异性和年龄依赖性效应的可靠性，为临床预后预测提供了量化工具。

研究结论强调，HSCT能有效调控MPS神经发育轨迹，但疗效受到疾病亚型和移植年龄的双重调节。MPS III型患者获益最大，而MPS II型语言功能改善有限。≤4岁早期移植可显著优化运动与语言结局，推迟移植则因不可逆中枢神经系统损伤风险增加而影响预后。这些发现为制定个体化治疗方案提供了重要依据，同时提示需要开发辅助康复策略以维持长期疗效。该研究填补了中国人群MPS神经发育纵向监测的空白，建立的GDS-C评估体系为类似研究提供了范式。