伊朗人群首报：ETFA基因新发致病变异致新生儿型戊二酸血症II型

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：First report of neonatal-onset glutaric aciduria type II in the Iranian population caused by a novel deleterious ETFA variant

本研究针对一对有两次新生儿死亡史的伊朗夫妇，通过全外显子测序(WES)和Sanger测序，鉴定出ETFA基因上一个新的杂合框内缺失变异c.485_493del (p.E162_T164del)，该变异与家族中的常染色体隐性遗传病戊二酸血症II型(GA2)共分离。研究首次在伊朗人群中报道了由ETFA基因变异引起的GA2病例，强调了遗传诊断在罕见病管理中的重要性，并为该家族提供了准确的产前诊断依据。

　　

在生命最初的旅程中，有些婴儿会遭遇一场无声的“能量危机”。他们无法正常利用食物中的脂肪和蛋白质来产生能量，导致身体机能迅速崩溃。这种罕见的遗传代谢病被称为戊二酸血症II型(Glutaric acidemia type II, GA2)，其新生儿发病型往往来势汹汹，预后极差。在伊朗，一对夫妇就经历了这样的悲剧，他们先后失去了两个孩子，死因均被怀疑是代谢异常。为了解开谜团，并为未来的生育提供指导，研究人员对这对夫妇展开了深入的遗传学调查。

这项研究由Farshid Parvini等人完成，并发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。研究人员通过全外显子测序(Whole Exome Sequencing, WES)技术，在这对夫妇身上发现了一个此前从未被报道过的ETFA基因致病性变异。该变异导致了一种严重的、新生儿期发病的GA2。这一发现不仅为这个家庭提供了明确的遗传学诊断，也首次在伊朗人群中报道了由ETFA基因变异引起的GA2病例，为全球的罕见病基因谱增添了新的一笔。

关键研究方法

本研究主要采用了以下技术方法：

1. 1.
   研究对象：研究了一对有两次新生儿死亡史的伊朗夫妇及其家庭成员。
2. 2.
   全外显子测序(WES)：对夫妇的基因组DNA进行测序，以寻找潜在的致病基因变异。
3. 3.
   Sanger测序：用于验证WES发现的变异，并在家庭成员中进行共分离分析。
4. 4.
   生物信息学分析：利用多种软件预测变异对蛋白质结构和功能的影响。
5. 5.
   产前诊断：通过绒毛膜取样，对胎儿进行基因检测，以确定其基因型。

研究结果

1. 临床特征与生化异常

本研究中的两名已故新生儿（一男一女）在出生时看似健康，但在出生后12天和15天便不幸夭折。他们表现出典型的代谢危象症状，包括严重的低血糖（血糖低至21 mg/dL）、代谢性酸中毒（pH 7.2）、高血氨（172 μmol/L）以及肝脏功能异常（转氨酶升高）。尿液有机酸分析显示，戊二酸、乳酸、2-羟基戊二酸等多种有机酸水平显著升高，这是GA2的典型生化特征。此外，影像学检查还发现了心脏结构异常（如心室扩大、瓣膜反流）和肾脏轻度异常。

2. 遗传学分析发现新变异

通过对父母进行全外显子测序，研究人员在ETFA基因的第6号外显子发现了一个新的杂合框内缺失变异，命名为c.485_493del。该变异导致蛋白质序列中第162至164位的三个氨基酸（谷氨酸、亮氨酸、苏氨酸，即p.E162_T164del）被删除。Sanger测序验证了该变异的存在，并显示父母、一名健康的儿子以及一名亲属均为该变异的携带者，符合常染色体隐性遗传模式。

3. 生物信息学预测变异致病性

研究人员利用多种生物信息学工具对该变异进行了评估。结果显示，该变异在多个物种中高度保守，且位于蛋白质的C端功能域。结构预测表明，该缺失会导致蛋白质结构发生显著改变，从而影响其功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南，该变异被判定为致病性。

4. 产前诊断与结局

在确认了致病基因后，研究人员对这对夫妇再次怀孕的胎儿进行了产前诊断。Sanger测序结果显示，胎儿从父母双方各继承了一个致病变异，为纯合子。考虑到新生儿型GA2的严重预后，在获得法律许可和父母同意后，该胎儿在孕16周时被终止妊娠。

结论与讨论

本研究首次在伊朗人群中报道了由ETFA基因新发致病变异c.485_493del (p.E162_T164del)引起的戊二酸血症II型(GA2)。该变异导致蛋白质关键功能域的结构改变，从而引发严重的代谢紊乱。研究结果证实了该变异与新生儿期发病的严重GA2表型之间的因果关系。

GA2是一种临床异质性很强的疾病，其严重程度与基因型密切相关。新生儿发病型通常由导致蛋白质功能完全丧失的突变引起，预后极差，常因代谢危象和多器官衰竭而早期死亡。本研究中的两名患儿均表现出典型的严重表型，包括低血糖、酸中毒、高血氨和心脏异常，这与文献报道一致。

该研究强调了遗传诊断在罕见病管理中的核心作用。通过全外显子测序，研究人员成功地为这个有两次悲剧生育史的家庭找到了病因，并提供了准确的产前诊断。这不仅为家庭提供了明确的遗传咨询，避免了再次生育患儿的风险，也丰富了ETFA基因的突变谱，加深了我们对GA2基因型-表型关系的理解。对于此类预后极差的严重遗传病，早期、准确的基因诊断是实现有效干预和家庭生育指导的关键。