秘鲁聋哑-不孕综合征携带者筛查及流行病学特征分析

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Determination of carriers of deafness-infertility syndrome in Peru

本研究针对秘鲁聋哑-不孕综合征（DIS）携带率未知的现状，通过染色体微阵列分析（CMA）对2142例患者进行筛查，发现35例携带CATSPER2或STRC基因拷贝数变异（CNV）。基于Hardy-Weinberg平衡估算，秘鲁约36.7万人为DIS携带者（1.1%），且贫困地区携带率更高。该研究为DIS的早期筛查和公共卫生干预提供了地域性依据。

　　

在全球范围内，约6%-8%的人群受到罕见病的影响，其中80%的罕见病与遗传因素相关。聋哑-不孕综合征（Deafness-Infertility Syndrome, DIS）作为一种罕见的遗传性疾病，其特征为染色体15q15.3区域的纯合性缺失，涉及CATSPER2和STRC基因，导致男性不育（表现为弱畸精子症）和双侧轻度至中度感音神经性听力损失（SNHL）。尽管此前在中国、法国、美国等国家已有DIS病例报道，但该综合征在秘鲁的流行病学特征尚不明确。由于听力损失和不育问题对患者的生活质量、心理状态及社会经济负担产生深远影响，开展DIS的携带者筛查研究具有重要的公共卫生意义。

为此，研究团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上发表了一项横断面研究，旨在通过染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）技术，评估秘鲁国家儿童健康研究所（Instituto Nacional de Salud del Ni?o Bre?a）2015年至2022年间接受遗传检测的患者中DIS相关基因的携带频率，并进一步分析其与地域分布及贫困水平的关系。

本研究主要采用了染色体微阵列分析（CMA）技术，基于Affymetrix公司的CytoScan 750K芯片平台，对2142例患有神经发育障碍或其他先天性异常的患者进行了全基因组CNV筛查。通过Chromosome Analysis Suite（ChAS）软件对数据进行分析，筛选出涉及CATSPER2和STRC基因的缺失变异。此外，研究利用Hardy-Weinberg平衡公式估算秘鲁一般人群中的携带者及患病个体频率，并采用卡方拟合优度检验比较不同自然区域及贫困分组间的携带率差异。

研究对象特征

在2142例接受CMA筛查的患者中，35例携带DIS相关CNV，其中26例为CATSPER2和STRC基因联合缺失，9例仅携带CATSPER2基因缺失。患者中位年龄为4岁，父亲平均年龄较母亲高5岁。71.4%的患者因神经发育障碍接受检测，31.4%的患者存在近亲婚配（ROH > 0.5）。性别分布较为均衡（女性54.3%），且多数患者来自沿海地区（71.4%）。

地域与贫困水平分析

患者及其祖籍分布显示，DIS携带者主要集中在利马（64.0%）和胡宁（8.0%）等地。按贫困等级分组后，组1（卡哈马卡省）的DIS携带者频率显著高于预期（9.4%，p=0.020），而CATSPER2缺失携带者的祖籍多分布于贫困程度较高的组1和组2（p<0.05）。这表明社会经济因素可能与DIS的遗传负荷存在关联。

携带频率估算

通过Hardy-Weinberg平衡模型，研究推算秘鲁全国DIS携带者频率为1.1%，对应约367,364人；CATSPER2单独缺失的携带频率为0.4%，约133,587人。患病人数估计上限为57,442人（95% CI）。这一结果与美国研究中1%的携带率相近，但低于秘鲁此前小样本研究报道的3%。

讨论与意义

本研究首次在秘鲁人群中系统评估了DIS的携带频率，并发现其与贫困地区的相关性。结果提示，基于地域的筛查策略可能提高DIS的检测效率，尤其在资源有限的公共卫生体系中。此外，CATSPER2基因缺失的单独报道较为罕见，本研究为其在男性不育中的作用提供了新的群体遗传学证据。

然而，研究的横断面设计及样本来源的局限性（均为临床转诊患者）可能影响结果的泛化性。未来需通过前瞻性队列或多中心合作，进一步验证DIS的致病机制及其在一般人群中的真实负担。

综上，该研究不仅填补了秘鲁DIS流行病学数据的空白，还为该病的预防性筛查和遗传咨询提供了科学依据，强调了将遗传检测纳入公共卫生规划的必要性。