月经周期与子宫内膜异位症对上皮-间质转化相关基因表达的影响：从生理机制到病理意义

《Reproductive Biology and Endocrinology》：The influence of menstrual cycle and endometriosis on endometrial expression of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)-related genes

本研究针对子宫内膜异位症（Endometriosis）发病机制中上皮-间质转化（EMT）的作用尚不明确的问题，系统分析了TGF-β、ZEB、SNAIL、CDH及miR200家族基因在在位子宫内膜中的表达规律。研究发现SNAI2在分泌期表达显著上调，提示其参与子宫内膜周期性生理变化，而EMT在子宫内膜异位症发病中的直接作用有限。该成果为子宫内膜生理及疾病机制提供了新视角。

　　

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，影响约10%的育龄女性，其典型特征是子宫内膜样组织异位生长于盆腔等部位，常导致慢性疼痛和不孕。尽管Sampson经血逆流理论被广泛接受，但异位内膜细胞如何突破免疫监视、实现侵袭性生长仍不明确。近年来，上皮-间质转化（EMT）——即上皮细胞失去极性并获得迁移能力的现象——被推测参与子宫内膜异位症的发病过程。然而，EMT相关基因在正常子宫内膜中的表达是否随月经周期波动？子宫内膜异位症患者的在位内膜是否存在EMT异常？这些问题至今缺乏系统解答。

为此，华沙医科大学Go?dz等人于2025年在《Reproductive Biology and Endocrinology》发表研究，首次系统比较了健康女性和子宫内膜异位症患者在位内膜中EMT相关基因的周期依赖性表达差异。研究团队通过免疫组化染色定位关键蛋白表达，并采用实时定量PCR（qRT-PCR）检测了TGF-β1/2、ZEB1/2、SNAI1/2、CDH1（E-钙黏蛋白）、CDH2（N-钙黏蛋白）及miR-200b/c的mRNA水平。样本来源明确：46例子宫内膜异位症患者和30例无症状对照组的内膜组织均采集自增殖期和分泌期，且所有患者均未接受近期激素治疗。

免疫组化定位揭示EMT蛋白的细胞特异性分布

研究发现，ZEB1和ZEB2蛋白主要表达于子宫内膜间质细胞核内，而上皮细胞中几乎无表达；相反，SNAI1和SNAI2同时存在于上皮细胞、腺细胞及部分间质细胞的细胞核中。CDH1（E-钙黏蛋白）仅表达于上皮细胞膜，CDH2（N-钙黏蛋白）除上皮细胞外，在部分间质细胞中也有稀疏分布。这些结果提示EMT相关因子在子宫内膜中具有细胞类型特异性定位，且与月经周期或疾病状态无显著关联。

mRNA表达谱揭示SNAI2在分泌期特异性上调

在健康对照组中，SNAI2 mRNA在分泌期的表达较增殖期显著升高约2倍，而CDH2 mRNA在分泌期下降约5倍。类似地，在子宫内膜异位症组中，SNAI2分泌期表达也显著上调，但CDH2未出现周期性变化。其他基因（如TGF-β1/2、ZEB1/2、SNAI1、CDH1、miR-200b/c）在两组中均无显著周期依赖性波动。值得注意的是，SNAI2表达水平始终高于SNAI1约10-20倍，且CDH1表达量普遍高于CDH2。

子宫内膜异位症组与对照组差异有限

直接比较两组基因表达发现，除分泌期CDH2 mRNA在子宫内膜异位症组中高于对照组外，TGFB1和SNAI1的表达差异虽具统计学意义，但生物学意义可能有限。此外，ZEB蛋白在上皮细胞中的缺失进一步支持EMT在子宫内膜异位症发病中的直接作用不显著。

本研究首次揭示SNAI2在子宫内膜分泌期特异性上调，提示其可能参与子宫内膜周期重建或腺体成熟等生理过程，而非直接驱动子宫内膜异位症发生。此外，子宫内膜异位症患者在位内膜与健康内膜在EMT相关基因表达上高度相似，说明EMT异常可能更多是异位病灶微环境诱导的继发现象。这一发现挑战了EMT作为子宫内膜异位症早期驱动因素的传统观点，为靶向治疗策略提供了新的理论基础。未来研究可聚焦SNAI2的上游调控机制（如WNT/β-连环蛋白通路）及其在子宫内膜decidualization（蜕膜化）中的潜在作用。