抗凝血酶联合重组血栓调节蛋白对脓毒症诱导弥散性血管内凝血疗效的争议性分析：基于上市后监测数据的真实世界研究

《Thrombosis Journal》：Controversial efficacy of antithrombin followed by recombinant thrombomodulin administration in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: an analysis of postmarketing surveillance data

本研究基于日本上市后监测数据，针对脓毒症诱导弥散性血管内凝血（DIC）患者，探讨了抗凝血酶（AT）后续联合重组血栓调节蛋白（rTM）治疗的疗效争议。研究发现联合治疗仅对高疾病严重度患者（JAAM-DIC评分>6且SOFA评分>9）显著降低死亡率，而对中低严重度患者反而增加死亡风险，为个体化抗凝治疗提供了重要循证依据。

　　

在重症医学领域，脓毒症导致的弥散性血管?内凝血（DIC）始终是临床医生面临的严峻挑战。尽管近年来脓毒症整体死亡率有所下降，但合并DIC的患者预后仍不乐观。凝血系统的过度激活被认为是脓毒症病理生理过程中的关键环节，抗凝治疗因此成为潜在的治疗策略。然而，不同抗凝血药物单独或联合使用的疗效一直存在争议，特别是抗凝血酶（AT）与重组血栓调节蛋白（rTM）这两种作用于不同凝血抑制通路的药物联合方案，其临床价值亟待真实世界数据的验证。

为了回答这一临床难题，江口裕教授团队在《Thrombosis Journal》上发表了基于上市后监测（PMS）数据的大规模研究。该研究纳入了来自314家医疗机构的1770例脓毒症诱导DIC患者，所有患者均接受了血浆源性AT浓缩物治疗。研究采用前瞻性观察性队列设计，通过倾向评分匹配等统计方法，重点评估了AT治疗后联合使用rTM对患者28天死亡率的影响，并按日本急性医学学会（JAAM）DIC评分和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分进行分层分析。

研究采用的主要技术方法包括：1）多中心前瞻性观察性队列设计，纳入1770例符合JAAM-DIC诊断标准的脓毒症患者；2）倾向评分匹配分析，调整基线不平衡因素；3）按疾病严重度（JAAM-DIC评分和SOFA评分）分层评估治疗效果；4）安全性评估采用国际医学用语词典（MedDRA）标准分类不良事件。

患者 demographics 和 characteristics

研究人群平均年龄为71.7±14.2岁，男性占58.7%。腹部感染（30.6%）是最常见的感染源，患者基线JAAM-DIC评分和SOFA评分分别为5.6±1.3和9.6±3.9。1071例（60.5%）患者在AT治疗后接受了rTM联合治疗。

Mortality

总体28天死亡率为24.1%。当按SOFA评分≤8或≥9分层后，研究发现联合治疗的效果呈现显著异质性。

Propensity score analyses

通过倾向评分匹配分析，研究揭示了联合治疗的疗效与疾病严重度密切相关。在JAAM-DIC评分≥6且SOFA评分≥9的重度患者中，联合治疗组死亡率显著低于单药治疗组（28.5% vs 40.0%，p=0.031）。然而，在JAAM-DIC评分4-5分的中低度患者中，无论SOFA评分高低，联合治疗反而增加了死亡风险（SOFA≤8：18.5% vs 10.1%，p=0.036；SOFA≥9：37.0% vs 24.3%，p=0.018）。

Safety

安全性分析显示，联合治疗组与单药治疗组在不良药物反应（ADRs）和严重出血相关不良事件（AEs）发生率上无显著差异。出血事件主要发生在胃肠道和腹腔，但未导致28天内死亡。

讨论与结论

本研究首次通过大规模真实世界数据揭示了AT与rTM联合治疗的疗效争议。研究结果表明，联合治疗并非适用于所有脓毒症诱导DIC患者，其疗效存在明显的疾病严重度依赖性。对于重度凝血病和多器官衰竭患者（JAAM-DIC>6且SOFA>9），联合治疗能显著降低死亡率，这可能得益于两种药物通过不同通路（AT通路和TM-蛋白C通路）协同抑制过度凝血激活，同时发挥抗炎和细胞保护作用。然而，对于中低度患者，过度抑制凝血可能破坏免疫血栓形成这一天然防御机制，反而导致预后恶化。

这一发现为脓毒症诱导DIC的个体化抗凝治疗提供了重要启示：临床医生应根据患者具体的JAAM-DIC和SOFA评分谨慎选择抗凝方案，避免"一刀切"的治疗策略。同时，研究证实联合治疗不增加严重出血风险，为重度患者使用该方案提供了安全性保障。

尽管本研究存在缺乏标准化治疗方案、缺失部分数据等局限性，但其基于真实世界环境的大样本分析结果为临床实践提供了有价值参考。未来需要前瞻性随机对照试验进一步验证这些发现，并深入探索联合治疗的最佳适用人群和时机，从而优化脓毒症诱导DIC患者的治疗策略。