综述：血液系统恶性肿瘤患者与健康人群相比甲状腺功能减退症的发生率和危险因素：一项系统评价和荟萃分析

《BMC Cancer》：Incidence and risk factors of hypothyroidism in patients with hematological malignancies compared to healthy population: a systematic review and meta-analysis

本综述通过对32项研究的荟萃分析，系统评估了血液系统恶性肿瘤（HM）幸存者发生甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）的风险。结果显示，HM患者发生甲状腺功能减退的风险是健康人群的5.47倍，其中淋巴瘤患者风险最高（HR=8.62）。研究明确了女性、放疗（RT）、全身照射（TBI）、造血干细胞移植（HSCT）及白种人 ethnicity 是显著危险因素。该发现强调了对此类高危人群进行早期筛查和内分泌管理的重要性。

　　

引言

血液系统恶性肿瘤（Hematological Malignancies, HMs）是一组影响血液、骨髓和淋巴系统的异质性肿瘤，约占所有癌症的6%。随着治疗方案的进步，HM患者的生存率显著提高，但治疗带来的长期并发症日益受到关注。内分泌并发症是HM幸存者中最常见的长期健康问题之一，其中甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）尤为突出。尽管已有研究报道了HM患者中甲状腺功能减退的发生风险，但缺乏全面的量化评估和相关危险因素的系统分析。本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，明确HM患者与健康人群相比甲状腺功能减退的发生率，并确定其重要的危险因素。

材料与方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南，并在PROSPERO注册（CRD42024542083）。检索了PubMed、Scopus和Web of Science截至2025年4月发表的相关文献。纳入标准包括调查HM患者新发甲状腺功能减退发生率的原始研究。使用随机效应模型计算合并风险估计值，并通过I2统计量评估异质性。采用亚组分析和Meta回归探讨异质性来源，并通过漏斗图和Egger's检验评估发表偏倚。

结果

研究概况与特征

最终纳入32项研究进行荟萃分析。其中，4项研究（包含9个患者队列）报告了HM患者相较于对照组的甲状腺功能减退发生率，涉及9778名HM患者和196,231名对照者。另有28项研究专注于识别HM患者发生甲状腺功能减退的危险因素，共涉及32,957名参与者。纳入研究覆盖了多种HM类型，包括急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。甲状腺功能减退的诊断多依据血清促甲状腺激素（TSH）水平，或结合甲状腺功能检测和问卷调查。随访时间从1年至40年不等。

HM患者甲状腺功能减退的发生风险

荟萃分析结果显示，HM患者发生甲状腺功能减退的合并风险比（HR）为5.47（95% CI: 3.11-9.61, P值<0.0001），表明HM患者发生甲状腺功能减退的风险显著高于健康对照人群。研究间存在高度异质性（I2 = 94.2%）。

亚组分析：不同HM类型与地域的影响

按恶性肿瘤类型进行的亚组分析揭示了显著差异。白血病患者的合并HR为2.98（95% CI: 2.37-3.74），而异质性较低（I2 = 0%）。相比之下，淋巴瘤患者的风险显著更高，合并HR达8.62（95% CI: 3.79-19.57），且存在高度异质性（I2 = 93.8%）。进一步对淋巴瘤亚型的分析表明，霍奇金淋巴瘤（HL）患者的风险（HR = 15.53, 95% CI: 12.69-19.02）远高于非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（HR = 3.78, 95% CI: 2.23-6.41）。按地域（美洲 vs. 欧洲）进行的亚组分析未发现显著差异。样本大小的Meta回归分析显示，样本量对效应值无显著影响（P = 0.9616）。

甲状腺功能减退的显著危险因素

分析确定了多个与HM患者发生甲状腺功能减退显著相关的危险因素：

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  人口学因素：女性性别（HR = 1.36, 95% CI: 1.12-1.65）和白种人（HR = 1.58, 95% CI: 1.13-2.22）是显著的危险因素。
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  治疗相关因素：放疗（RT）（HR = 2.55, 95% CI: 1.47-4.41）、全身照射（TBI）（HR = 2.28, 95% CI: 1.02-5.08）、造血干细胞移植（HSCT）（HR = 2.47, 95% CI: 1.57-3.91）以及化疗（HR = 1.16, 95% CI: 1.02-1.31）均显著增加甲状腺功能减退的风险。

非显著相关因素

分析也发现一些因素与甲状腺功能减退的发生无显著统计学关联，包括使用烷化剂（Alkylating agent）、环磷酰胺（Cyclophosphamide）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、供体来源（无关 vs. 相关）、结节硬化型、疾病分期（III/IV期 vs. I/II期）以及干细胞来源（外周血 vs. 其他来源）等。

讨论

本项荟萃分析证实，血液系统恶性肿瘤患者是甲状腺功能减退症的高危人群，其风险是健康人群的5倍以上，尤其以霍奇金淋巴瘤患者的风险最为突出。治疗方式是关键驱动因素，放疗和全身照射通过对甲状腺的直接细胞损伤、血管损伤或可能触发的自身免疫反应显著增加风险。造血干细胞移植相关的免疫紊乱和长期免疫抑制也可能参与其中。此外，女性及白种人本身对甲状腺疾病（尤其是自身免疫性甲状腺炎）的易感性，在HM治疗背景下被进一步放大。

值得注意的是，甲状腺功能减退与血液系统之间可能存在双向影响。甲状腺激素不足可影响红细胞生成和免疫功能，提示未来研究需深入探讨其因果关系及临床意义。

局限性

本研究存在一些局限性，主要包括纳入研究多为回顾性设计，可能存在选择偏倚；各研究对甲状腺功能的监测方案和随访时间不尽相同，可能导致异质性增高；部分危险因素仅在少量研究中被报告，限制了分析的广度。

结论

本系统评价和荟萃分析明确显示，血液系统恶性肿瘤患者发生甲状腺功能减退的风险显著增高，特别是淋巴瘤患者、女性、接受放疗、全身照射或造血干细胞移植的患者。这些发现强烈建议，对HM幸存者，尤其是高危亚组，应建立长期、规范的甲状腺功能（如TSH和fT4）监测策略，以实现早期诊断和干预，从而改善其长期生活质量和预后。未来的研究需要更多前瞻性设计来进一步验证和细化这些危险因素。