综述：Akkermansia muciniphila 在非酒精性脂肪性肝病中的治疗潜力：一项系统性综述

《BMC Gastroenterology》：Therapeutic potential of Akkermansia muciniphila in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review

本综述系统评估了Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）临床前模型中的疗效。文章指出，这种肠道细菌通过调节肠道屏障功能、胆汁酸（BAs）代谢、免疫炎症反应（如Th17/Treg平衡）及关键通路（如AMPK/SIRT1/PGC-1α），显著改善NAFLD相关代谢、肝脏及肠道参数，展现出作为下一代益生菌的巨大潜力，但亟需临床试验验证。

　　

引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝脏疾病，影响约32%的全球成年人口，且其发病率预计将持续上升。该疾病谱系从简单的肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并可进展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的NAFLD药物治疗方案，因此开发新的治疗策略迫在眉睫。肠道-肝脏轴在NAFLD发病机制中扮演关键角色，其中肠道菌群失调是重要环节。Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）作为一种革兰阴性、粘蛋白降解细菌，因其在维持肠道屏障完整性、产生短链脂肪酸（SCFAs）及减少内毒素血症等方面的作用，被视为有前景的“下一代益生菌”候选者。

A. muciniphila对体重、脂肪细胞和脂肪因子的影响

在NAFLD小鼠模型中，A. muciniphila的补充显示出抗肥胖效应。多项研究报道，口服活的A. muciniphila（通常使用ATCC BAA-835菌株）能减少高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6小鼠的体重增加。例如，Hu等人（2025）和Wu等人（2023）的研究均证实了这一点。其效果受细菌菌株、制备方式（活菌 vs. 巴氏灭菌菌）、剂量、宿主模型和饮食条件影响。值得注意的是，巴氏灭菌的A. muciniphila及其外膜蛋白Amuc_1100也显示出降低体重的效果，表明非活性细菌成分可能保留部分活性。然而，也有研究如Morrison等人（2022）使用热灭活的A. muciniphila，或Wu等人（2024）在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食模型中，未观察到对体重的显著影响，提示细菌活力及饮食背景对效果至关重要。在脂肪组织方面，A. muciniphila能减小脂肪细胞体积，并影响脂肪因子如脂联素的水平。

A. muciniphila对糖脂代谢的影响

葡萄糖代谢：A. muciniphila补充剂普遍显示出改善葡萄糖代谢的益处。Zhuge等人（2025）发现其能改善胰岛素敏感性，Nian等人（2023）和Wu等人（2023）也报告了空腹血糖降低和葡萄糖耐量改善。Li等人（2022）观察到GLP-1水平升高。然而，热灭活细菌（Morrison等人，2022）在某些模型中未改善血糖或胰岛素水平，再次强调了细菌活力的重要性。

脂质代谢：多数研究表明A. muciniphila能降低血清甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平。Hu等人（2025）、Rao等人（2021）、Qu等人（2023）以及Wu等人（2025）的研究均支持这一结论。巴氏灭菌菌及Amuc_1100蛋白也表现出降脂作用。但结果并非完全一致，例如Zhuge等人（2025）发现对TG影响不显著，而Li等人（2022）和Morrison等人（2022）在某些条件下未观察到脂质水平的改善。

A. muciniphila对肝功能、肝脏脂肪变性、纤维化和脂肪性肝炎的影响

肝功能：补充A. muciniphila具有明确的肝保护作用，能显著降低血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，改善HFD诱导的肝酶升高（Qu等人，2023；Han等人，2023；Rao等人，2021）。Oguri等人（2024）还发现其能改善肝硬化模型中的血氨（NH₃）代谢。

肝脏脂肪变性、纤维化和NASH：A. muciniphila能有效减轻肝脏脂肪变性、脂质积聚和NAS评分（Han等人，2023；Li等人，2022；Wu等人，2024；Zhuge等人，2025）。Oguri等人（2024）报道其在CCl₄诱导的肝纤维化模型中能减少纤维化面积。然而，热灭活细菌（Morrison等人，2022）对肝脏脂肪变性、炎症或纤维化没有改善作用，表明活菌更为有效。其作用机制涉及下调脂肪生成基因（如Fasn, Pparg），影响胆汁酸代谢，以及调节炎症通路。

A. muciniphila对肠道的影响

肠道屏障功能：绝大多数研究（11项）表明A. muciniphila能增强肠道屏障功能。它通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudins）的表达，增加粘液层厚度，降低肠道通透性，从而减少脂多糖（LPS）易位和血清LPS水平（Wu等人，2024；Qu等人，2023；Nian等人，2023；Wu等人，2023）。活的A. muciniphila在保护肠道屏障方面似乎优于非活性形式。

肠道菌群组成：A. muciniphila干预能调节肠道微生物群落。它可增加其自身（Akkermansia）和Verrucomicrobia门的丰度（Juárez-Fernandez等人，2021），并促进有益菌如Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的生长（Qu等人，2023）。同时，它能调节微生物多样性和结构（Rao等人，2021；Wu等人，2023；Morrison等人，2024）。功能上，它影响SCFA（如丙酸、戊酸）水平（Han等人，2023）和色氨酸代谢。

A. muciniphila对胆汁酸代谢的影响

A. muciniphila通过调节胆汁酸（BAs）代谢影响NAFLD进程。研究表明，它能增加初级胆汁酸（如CA, T-β-MCA），减少次级胆汁酸（如LCA, TDCA）（Li等人，2022；Wu等人，2023），并影响法尼醇X受体（FXR）信号通路，从而改善肝脏胆固醇稳态和肠道-肝脏轴功能（Rao等人，2021；Wu等人，2023）。

A. muciniphila的抗炎作用

A. muciniphila表现出强大的抗炎特性。它能降低关键促炎细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），同时可能上调抗炎因子IL-10（Qu等人，2023；Wu等人，2024；Nian等人，2023；Rao等人，2021）。其作用机制涉及抑制核因子κB（NF-κB）通路和Toll样受体（TLR）信号。

A. muciniphila的免疫调节作用

A. muciniphila能调节免疫反应。研究发现它可以平衡辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的比例（Nian等人，2023），下调肝脏TLR2表达从而影响γδ T细胞和巨噬细胞极化（Han等人，2023），增加肝脏自然杀伤T（NKT）细胞并减少巨噬细胞浸润（Li等人，2022）。在MAFLD-HCC模型中，它能减少免疫抑制性髓源性抑制细胞（M-MDSCs）和M2型巨噬细胞，促进效应免疫细胞（Wu等人，2025）。

讨论与结论

本系统综述表明，A. muciniphila在NAFLD临床前模型中通过多靶点、多通路发挥有益作用，包括改善代谢参数、肝脏组织学和肠道屏障功能，并调节免疫炎症反应和微生物-宿主代谢互动。其作用机制涉及AMPK/SIRT1/PGC-1α轴、FXR信号、TLR/NF-κB通路等。然而，研究间存在异质性，且热灭活细菌效果有限，强调了细菌活力的重要性。尽管临床前证据令人鼓舞，但缺乏临床试验是目前将其成果转化为人类应用的主要障碍。未来的研究需要集中在临床验证、优化剂量和剂型以及评估长期安全性上，以充分发掘A. muciniphila作为NAFLD治疗新策略的潜力。