初始糖肽类药物治疗时机对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症患者30天死亡率的影响：一项回顾性队列研究

《BMC Infectious Diseases》：Time to initial glycopeptide therapy and 30-day mortality in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a retrospective cohort study

本研究针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症患者抗生素治疗时机与预后的关系展开深入探讨。研究人员通过回顾性队列研究，采用地标分析法校正 immortal-time bias，发现糖肽类药物初始治疗时间与30天死亡率无显著相关性，而宿主因素如转移性实体瘤、初始脓毒症休克、肺炎和未知感染源才是独立危险因素。该研究为MRSA菌血症的个体化治疗策略提供了重要循证依据。

　　

在感染性疾病领域，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症始终是临床医生面临的重大挑战。尽管医疗技术不断进步，这种感染的死亡率仍高达20%以上，给全球公共卫生系统带来沉重负担。更令人担忧的是，关于何时启动适当抗生素治疗(AAT)能够最大程度改善患者预后，医学界尚未达成共识。现有研究提出的最佳治疗时间窗从24小时到48小时不等，甚至有些研究显示早期治疗并未带来明确的生存获益。这种不确定性不仅可能导致治疗延迟，还会促使医生过度使用广谱抗生素，进一步加剧抗生素耐药性问题。

为厘清这一关键问题，来自韩国仁济大学的研究团队Tae-Hoon No和Seok Jun Mun在《BMC Infectious Diseases》上发表了一项重要研究。他们设计了一项回顾性队列研究，纳入2018年至2023年间两家大学附属医院的220例MRSA菌血症患者，这些患者均以糖肽类药物作为初始治疗方案。研究团队采用创新的统计方法——地标分析(landmark analysis)，在预先设定的3、6、12、24、48和72小时多个时间点评估治疗时机与预后的关系，有效避免了 immortal-time bias（ immortal-time bias）对结果的干扰。

研究发现，患者的中位糖肽类药物启动时间为36小时，30天住院死亡率为24.1%。多变量分析显示，转移性实体瘤、初始脓毒症休克、肺炎和未知感染源是死亡的独立危险因素。然而，经过协变量调整后，在六个预设时间点内启动糖肽类治疗均未显示与死亡率有显著相关性。这一结果挑战了传统观念，提示在MRSA菌血症管理中，患者基础状况和感染特征可能比治疗时机更具预后价值。

研究采用的关键技术方法包括：回顾性队列研究设计，纳入两家大学附属医院2018-2023年间的成人MRSA菌血症患者；多变量逻辑回归分析识别死亡相关协变量；地标分析法在3、6、12、24、48、72小时六个时间点评估治疗时机效应，有效控制 immortal-time bias；敏感性分析排除治疗延迟>120小时的个案；使用Bactec-9240或BacT/Alert 3D系统进行血培养，VITEK II系统进行药敏试验；万古霉素治疗药物监测(TDM)包括谷浓度和药时曲线下面积(AUC)监测。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入220例MRSA菌血症患者，中位年龄71岁，男性占52.7%。感染源以骨关节感染(25.5%)最为常见，28.2%的患者合并初始脓毒症休克。万古霉素作为初始治疗方案占63.2%，中位治疗延迟时间为36小时。与存活者相比，死亡患者年龄更大，更常伴有转移性实体瘤、初始脓毒症休克、肺炎和未知感染源，而骨关节感染和3天内清除感染灶的比例显著较低。

死亡率危险因素

多变量逻辑回归分析确定转移性实体瘤(aOR=6.894)、初始脓毒症休克(aOR=3.518)、肺炎(aOR=10.040)和未知感染源(aOR=3.729)是30天死亡的独立预测因素。模型表现出优秀的区分能力(AUROC=0.879)和良好的校准度(Hosmer-Lemeshow检验p=0.133)。

治疗时机与死亡率关系

在地标分析中，调整上述协变量后，糖肽类治疗启动时间在所有预设时间点均未显示与死亡率显著相关。敏感性分析排除治疗延迟>120小时的患者后，结果保持一致。

研究结论与讨论表明，在MRSA菌血症管理中，糖肽类药物初始治疗时机对患者预后的影响可能低于传统预期。相反，宿主因素如合并疾病、疾病严重程度和感染特征在预后判断中扮演更为关键的角色。特别值得注意的是，骨关节感染在本研究队列中占比高达25.5%，这类感染通常进展缓慢且需要手术干预，可能削弱了抗生素治疗时机的重要性。

与既往研究相比，本研究通过严谨的方法学设计解决了 immortal-time bias这一常见偏倚，并首次在包含较高比例脓毒症休克患者(28.2%)的队列中验证治疗时机与预后的关系。研究结果对临床实践具有重要启示：对于无脓毒症休克或其他死亡危险因素的患者，适度延迟AAT可能对结局影响有限，这为个体化抗生素管理提供了依据。

未来研究方向应聚焦于根据不同感染源和疾病严重程度进一步细化治疗时间窗，推动MRSA菌血症的精准医疗进程。该研究为重新审视抗生素时机在血流感染管理中的价值提供了高质量证据，有助于优化抗生素合理使用策略，减轻抗生素选择压力。