早产胎膜早破抗生素方案亟待更新：病原谱变迁与围产结局的启示

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Do we need to reconsider our antibiotic regimen for preterm premature rupture of membranes? Pathogens and perinatal outcome in PPROM

本研究针对当前指南推荐的基于25年前研究的PPROM（早产胎膜早破）抗生素方案（氨苄青霉素+大环内酯类）是否仍适用于当前病原谱及耐药性现状展开回顾性分析。通过对293例PPROM病例的病原学及围产结局分析，发现大肠埃希菌（E. coli）、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）和解脲支原体（Ureaplasma species）是当前最相关的病原体，且前两者对氨苄青霉素耐药率高。结果表明，阿奇霉素应继续使用以覆盖解脲支原体，但氨苄青霉素已非最优选择，亟需开展比较阿莫西林克拉维酸或头孢菌素等新方案的随机对照试验。

　　

在产科临床实践中，早产胎膜早破（Preterm Premature Rupture of Membranes, PPROM）是一个令人高度警惕的并发症，它不仅是早产的主要原因，更与母儿感染风险的显著升高密切相关。为了预防这些严重的感染后果，给PPROM孕妇预防性使用抗生素已成为全球范围内的标准做法。然而，一个不容忽视的问题是，当前绝大多数国际指南所推荐的经典抗生素方案——一种氨苄青霉素（aminopenicillin，如阿莫西林）联合一种大环内酯类药物（如阿奇霉素）——其证据基础主要来源于超过二十五年前进行的几项关键研究，例如1997年的Mercer研究和2001年的ORACLE I试验。

时光荏苒，微生物的世界也在悄然剧变。近几十年来，随着围产期感染病原谱的演变和抗生素耐药性的日益严峻，一个迫切的疑问浮出水面：这套“老方案”还能有效应对当下的“新敌人”吗？全球范围内的监测数据显示，在导致新生儿早发型败血症（Early-Onset Sepsis, EOS）的病原体中，大肠埃希菌（Escherichia coli, E. coli）和凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-negative Staphylococci, CoNS）的地位日益凸显，尤其是在早产儿中，而它们对氨苄青霉素的耐药率正不断攀升。与此同时，解脲支原体（Ureaplasma species）在生殖道感染和不良妊娠结局中的作用也受到越来越多的关注。面对这些变化，固守旧方案可能意味着疗效打折扣，甚至延误治疗。正是在这一背景下，由Livia Schuler、Sara Ardabili等研究人员组成的团队，在《BMC Pregnancy and Childbirth》上发表了他们的最新研究，旨在通过分析当代PPROM病例的病原学特征和围产结局，来评估现行标准抗生素方案的适宜性，为临床决策的更新提供关键的现实世界证据。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究。研究的关键技术方法包括：1）患者队列与数据收集：研究纳入了2020年1月至2023年12月期间在瑞士卢塞恩州医院（一家三级围产中心）分娩的所有293例PPROM（妊娠<37⁺⁰周）孕妇的临床数据。2）微生物学检测：在诊断PPROM时，采集宫颈-阴道拭子进行病原体检测（包括普通细菌、真菌、衣原体、支原体和解脲支原体）以及直肠-阴道拭子检测B族链球菌。胎盘拭子在分娩后于尽可能无菌的条件下采集。所有拭子使用不同培养基进行需氧和厌氧培养，并采用半定量方法评估病原体。解脲支原体和生殖支原体使用PCR方法（Mycoplasma Duo Kit）进行鉴别（但未区分解脲脲原体和微小脲原体）。3）药敏试验：对血培养中发现的病原体自动进行药敏试验；对阴道和胎盘拭子中的病原体，则根据特殊要求进行药敏试验（使用微量肉汤稀释法、Kirby-Bauer纸片扩散法和MIC测定法）。4）结局定义：主要结局是新生儿感染（根据临床感染标准定义）、新生儿EOS（临床感染标准加侵袭性病原体检测，发生在生后72小时内）和母体脓毒症的发生情况及其病原体和抗生素敏感性。次要结局包括阴道和胎盘拭子中的病原谱以及潜伏期（从PPROM到分娩的时间）等围产参数。

研究结果

基线特征与总体结局：研究共纳入293例妊娠，其中156例（53.2%）PPROM发生在<34⁺⁰周，137例（46.8%）发生在34⁺⁰至36⁺⁶周。两组的管理不同，<34⁺⁰周组会给予糖皮质激素促胎肺成熟（+/-宫缩抑制剂48小时）。在PPROM<34⁺⁰周且活产的病例中，新生儿存活率为99.3%（有一例死亡与先天性异常有关）。

主要结局：感染与脓毒症：在PPROM<34⁺⁰周且活产的队列中，新生儿感染发生率为14.5%（24/166），新生儿EOS发生率为3.6%（6/166），母体脓毒症发生率为0.7%（1/146）。这6例EOS的致病病原体为：大肠埃希菌（3例，占50%，其中2/3对氨苄青霉素耐药）、粪肠球菌（1例，对氨苄青霉素敏感）、缓症链球菌（1例，敏感）和流感嗜血杆菌（1例，敏感）。其中一例由耐药大肠埃希菌引起的EOS新生儿死亡。在PPROM≥34⁺⁰周组，新生儿感染发生率为2.6%（4/156），未发生新生儿EOS或母体脓毒症。

潜伏期：研究显示，PPROM发生得越早，孕妇维持妊娠的时间（潜伏期）越长，特别是在<24⁺⁰周的亚组中。

病原体分布：

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  阴道拭子：在PPROM<34⁺⁰周组，最常见的病原体是解脲支原体（25%），其次为B族链球菌（9.5%）和大肠埃希菌（2%）。
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  胎盘拭子：总体而言，最常见的是凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）（PPROM<34⁺⁰周组：21.2%），其次为大肠埃希菌（10.2%）和解脲支原体（8.8%）。在发生新生儿感染的病例中，胎盘拭子中最常见的病原体也是CoNS和大肠埃希菌（各占20.8%）。在组织学确诊的绒毛膜羊膜炎病例中，胎盘拭子中最常见的病原体是解脲支原体（21.4%），其次是大肠埃希菌（17.9%）和CoNS（14.3%）。
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  启示：值得注意的是，在阴道拭子中发现大肠埃希菌并根据药敏结果调整抗生素方案（加用阿莫西林克拉维酸）的病例，其胎盘拭子中未再检出该菌；而未调整方案的病例，则发生了新生儿感染且胎盘拭子检出耐药大肠埃希菌。此外，导致EOS的CoNS和大肠埃希菌在多数情况下并未在诊断PPROM时的阴道拭子中检出。

其他围产结局：在PPROM<34⁺⁰周组，新生儿晚发型败血症（Late-Onset Sepsis, LOS）发生率为3.6%，病原体为B族链球菌和CoNS。该组有78.3%的新生儿在生后接受了抗生素治疗，但实际确诊感染或EOS的比例较低，提示可能存在抗生素过度使用。

结论与讨论

本研究通过对当代PPROM病例的深入分析，得出了明确且具有重要临床意义的结论：大肠埃希菌（E. coli）、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）和解脲支原体（Ureaplasma species）是当前PPROM相关围产期感染中最相关的病原体。 其中，大肠埃希菌和CoNS对当前标准方案中的氨苄青霉素呈现出主要的耐药性，而解脲支原体则对阿奇霉素等大环内酯类药物仍然相对敏感。

基于这些发现，研究者指出，继续使用阿奇霉素以覆盖解脲支原体是合理的，但氨苄青霉素（阿莫西林）似乎不再是覆盖当前主要病原体的最佳选择。 这一结论动摇了沿用二十余年的标准方案的基石。研究结果与全球范围内病原谱变迁和耐药性增加的趋势相吻合，强调了根据本地流行病学数据更新临床实践的必要性。

关于替代方案，研究者提出应进一步研究能更好覆盖当前相关病原体的抗生素方案，如阿莫西林克拉维酸（co-amoxiclav）或头孢菌素（cephalosporins）。尽管ORACLE I试验曾提示阿莫西林克拉维酸可能与新生儿坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis, NEC）风险增加相关，但研究者也指出后续一些质量较差的研究并未证实此关联，且早期抗生素暴露与NEC的关系复杂，尚未完全阐明。同时，研究者也强调了在围产期合理使用抗生素的重要性，以避免微生物组扰动和增加耐药性。

总之，这项研究有力地表明，是时候重新审视并更新PPROM的预防性抗生素方案了。由于近几十年来病原谱和耐药性的巨大变化，以往大型研究的结果可能已不完全适用，而最新的证据尚不足以明确支持某种新方案。因此，研究者呼吁未来应优先开展随机对照试验，直接比较氨苄青霉素与阿莫西林克拉维酸或头孢菌素等方案在当代PPROM管理中的有效性和安全性，以期最终优化母儿结局，迈向更精准、更有效的感染预防新时代。