激素替代周期单囊胚移植中生化妊娠丢失的相关因素分析：子宫内膜厚度是关键风险因子

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Analysis of related factors of biochemical pregnancy loss in single blastocyst transfer in the hormone replacement protocol frozen-thawed cycle

本研究针对激素替代疗法(HRT)冻融周期单囊胚移植后生化妊娠丢失(BPL)发生率高的临床难题，通过回顾性分析18,937个周期发现子宫内膜厚度(EMT)是独立预测因子(OR=0.86)。研究首次确定10mm为EMT临界值，为优化子宫内膜准备方案提供了循证依据，对提高辅助生殖技术(ART)成功率具有重要意义。

　　

随着辅助生殖技术(ART)的快速发展，体外受精(IVF)和卵胞浆内单精子注射(ICSI)患者的生化妊娠率已超过50%。然而妊娠丢失率仍然居高不下，约10-15%的妊娠以丢失告终，其中超过80%发生在早期妊娠阶段。冻融胚胎移植(FET)周期相较于新鲜胚胎移植具有更高的早期妊娠丢失(EPL)发生率，而生化妊娠丢失(BPL)作为EPL的特殊表现形式，其特征为血清或尿液中β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)达到或超过诊断阈值，但经阴道超声未见妊娠囊。

BPL在ART背景下十分常见，可能受多种因素影响，包括接受ART治疗患者的特征以及冷冻解冻等过程对胚胎造成的损伤。与涉及妊娠囊的自然流产(SA)不同，BPL的发病机制尚未完全阐明，但其临床意义不容忽视。BPL不仅影响患者的心理健康，还会影响后续生育计划和治疗策略。因此阐明BPL的潜在机制具有重要的临床价值。

为减少异质性子宫内膜准备方案和不同胚胎发育阶段带来的潜在混杂因素，南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心梅杰团队开展了一项大规模回顾性队列研究，重点分析HRT周期单囊胚移植中BPL的相关因素。该研究于2025年发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》期刊，为优化临床决策和提高ART结局提供了循证依据。

研究团队采用回顾性队列设计，纳入2012年1月至2024年11月期间在南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心进行的18,937个HRT-FET单囊胚移植周期。通过单因素分析和平滑曲线拟合对患者年龄、体重指数(BMI)、窦卵泡计数(AFC)、抗缪勒管激素(AMH)、基础卵泡刺激素(FSH)、胚胎质量、囊胚分级、子宫内膜厚度(EMT)和子宫内膜转化前激素水平等因素进行分析，并采用多因素logistic回归调整年龄、BMI、FSH和移植周期数等潜在混杂因素后识别BPL的独立预测因子。

研究结果显示，在18,937个单囊胚移植周期中，10,274个周期在移植后两周出现血清β-hCG阳性(≥100 U/L)。移植后4周经阴道超声确认，9,644个周期(50.93%)为临床妊娠(CP)，检测到妊娠囊；630个周期(3.33%)发生BPL，未见妊娠囊且血清β-hCG水平未恢复基线或出现停滞。在β-hCG阳性患者中BPL发生率为6.13%。

单因素分析显示，女性年龄、男性年龄、BMI、移植周期数、基础AFC、子宫内膜转化前雌二醇(E₂)和黄体生成素(LH)水平、优质胚胎移植数量、囊胚扩张程度、囊胚形态学评分、移植后天数和子宫内膜厚度等因素与BPL显著相关(P<0.05)。具体而言，BPL组在女性年龄、男性年龄、女性BMI、移植周期数和子宫内膜转化前E₂水平方面显著高于CP组，而基础AFC、优质胚胎移植数量、囊胚扩张和质量评分、移植后天数以及子宫内膜厚度则显著低于CP组。

平滑曲线拟合分析进一步揭示了临床和胚胎学因素与BPL发生率之间的动态关联。女性年龄、BMI、男性年龄、胚胎移植次数和子宫内膜转化前血清E₂水平的增加与BPL风险升高呈正相关，而基础AFC、转化前LH水平和子宫内膜厚度的降低则与BPL发生率上升相关。

多因素logistic回归分析在调整混杂变量后显示，仅移植前子宫内膜厚度与BPL发生率显著相关(OR=0.86, 95% CI:0.79-0.93, P=0.0002)。子宫内膜转化前的E₂或LH水平、囊胚移植天数(第6天vs第5天)、辅助孵化或囊胚质量在多因素模型中均无统计学意义。

平滑曲线拟合分析表明移植前子宫内膜厚度与BPL发生率呈负相关，BPL风险随着子宫内膜厚度的增加而逐步降低。阈值效应分析确定10mm为最佳临界点，当子宫内膜转化前厚度<10mm时，与BPL呈显著负相关(P=0.0005)，而厚度≥10mm时相关性不再显著(P=0.629)。

分层分析验证了这一阈值效应，子宫内膜厚度<10mm组的BPL发生率显著高于≥10mm组(6.76% vs 5.20%, P<0.05)。受试者工作特征(ROC)分析显示子宫内膜厚度作为BPL风险评估指标的曲线下面积(AUC)为0.547。

讨论部分深入分析了胚胎质量和子宫内膜因素在BPL中的作用机制。虽然单因素分析显示CB或BC级囊胚以及第6天移植的囊胚与BPL风险增加相关，但多因素分析表明这些关联可能受到其他变量影响。研究强调子宫内膜厚度作为独立预测因子的重要性，指出薄子宫内膜可能通过腺体生长不足、血管发育受损、血流阻力增加以及雌激素受体(ER)、整合素β₃、白血病抑制因子(LIF)和血管内皮生长因子(VEGF)表达减少等机制破坏植入和早期胚胎发育。

与传统临床实践中使用的7-8mm阈值不同，本研究建议在HRT或降调节人工周期中，当子宫内膜厚度超过10mm时才考虑进行子宫内膜转化，这为降低HRT-FET单囊胚移植中BPL风险提供了更精确的循证参考。然而ROC分析中子宫内膜厚度的AUC值为0.547，提示需要谨慎应用这一阈值，并考虑其他影响因素。

研究承认存在若干局限性，包括回顾性单中心设计可能限制结果的外推性，实验室条件差异可能影响胚胎存活率，以及同一患者的重复周期可能引入偏倚。此外尽管努力控制常见混杂因素，但仍可能存在未测量的残余混杂变量，如影响胚胎发育和植入率的遗传或免疫因素。

该研究通过大规模队列分析证实，在HRT-FET单囊胚移植周期中，子宫内膜厚度不足是生化妊娠丢失的关键风险因素，10mm为显著阈值。这一发现为优化子宫内膜准备方案提供了重要依据，对提高辅助生殖技术临床结局具有指导意义。未来需要前瞻性多中心研究进一步验证这些发现，并探索更多影响妊娠结局的因素。