子宫内烟草暴露、吸烟起始年龄与环境污染对成人慢性阻塞性肺疾病风险的联合影响：一项大规模前瞻性队列研究

《BMC Pulmonary Medicine》：Effects of in utero tobacco exposure, age of smoking initiation, and environmental pollution on the risk of chronic obstructive pulmonary disease in adulthood: a large scale prospective cohort study

本研究针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)风险因素研究不足的现状，通过分析英国生物样本库(UK Biobank)中27万余名参与者的数据，系统评估了子宫内烟草暴露、吸烟起始年龄和环境污染评分(EPS)对COPD发病的独立及联合影响。研究发现早期吸烟者(起始年龄<15岁)合并子宫内烟草暴露者COPD风险最高(HR=3.92)，且晚期吸烟者(起始年龄≥15岁)与中高EPS存在相加交互作用。该研究为制定阶段性干预策略提供了重要循证依据。

　　

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为全球第三大死亡原因，到2050年预计将造成4.326万亿美元的经济负担。尽管已知吸烟是COPD主要风险因素，但生命早期烟草暴露（如子宫内暴露和青少年吸烟）与环境污染对COPD风险的联合影响尚不明确。先前研究多局限于小样本或单一因素分析，缺乏对多因素交互作用的系统评估。尤其值得注意的是，动物实验表明孕期烟草暴露会通过减少纤毛细胞、损害肺泡发育等机制影响后代肺功能，而早期吸烟者更易形成尼古丁依赖，这些因素可能与环境污染产生协同效应，共同加剧COPD发病风险。

为填补这一研究空白，李佳宁等人利用英国生物样本库(UK Biobank)的大规模人群数据，开展了一项前瞻性队列研究。该研究创新性地整合了子宫内烟草暴露（通过母亲孕期吸烟状况评估）、吸烟起始年龄（分为非吸烟者、晚期吸烟者≥15岁、早期吸烟者<15岁）和综合环境污染评分(EPS)三大关键因素，采用Cox比例风险回归模型分析其对COPD发病的影响。经过中位12.96年的随访，研究发现在调整年龄、性别、种族、社会经济地位等混杂因素后，早期吸烟者合并子宫内烟草暴露的个体COPD风险最高（HR=3.92）。更重要的是，研究首次揭示了晚期吸烟与中高程度环境污染存在显著的相加交互作用（RERI=0.34），表明两者共同暴露时对COPD风险的产生协同放大效应。这些发现发表于《BMC Pulmonary Medicine》，为制定针对孕期吸烟控制、青少年吸烟干预和环境污染治理的阶段性公共卫生策略提供了强有力的科学依据。

本研究主要关键技术方法包括：基于英国生物样本库(UK Biobank)的大规模前瞻性队列设计，纳入30余万参与者；使用土地利用回归(LUR)模型构建包含NO₂、PM_2.5等8种污染物的综合环境污染评分(EPS)；通过多变量调整Cox回归模型计算风险比(HR)，并采用相对超额危险度(RERI)和交互作用归因比(AP)评估因素间的相加交互作用。

子宫内烟草暴露与COPD发病风险

通过对274,330名参与者分析发现，在完全调整模型中，子宫内烟草暴露使COPD风险显著增加14%(HR=1.14)。这表明胎儿期烟草暴露可能通过影响肺发育关键期，造成不可逆的肺功能损伤。

吸烟起始年龄与COPD发病风险

对306,080名参与者分析显示，与不吸烟者相比，晚期吸烟者和早期吸烟者的COPD风险分别增加2.67倍和3.46倍。这一剂量反应关系证实了吸烟起始年龄越早，对肺功能的累积损伤越严重。

环境污染与COPD发病风险

研究发现八种环境污染物均与COPD风险呈正相关，且中、高EPS组风险显著高于低EPS组。这表明复合污染物暴露可能通过氧化应激和炎症反应等机制共同推动COPD发展。

子宫内烟草暴露与吸烟起始年龄的联合效应

当同时存在子宫内烟草暴露和早期吸烟时，COPD风险达到峰值(HR=3.92)。虽然未发现显著的相加交互作用，但存在乘法交互作用(P=0.0236)，提示两种早期生命阶段暴露可能通过表观遗传调控等共同生物学通路加剧肺损伤。

子宫内烟草暴露与环境污染的联合效应

子宫内烟草暴露合并高EPS的个体COPD风险增加25%，但未观察到显著交互作用。这表明早期发育损伤与后期环境暴露可能通过独立机制影响COPD发病。

吸烟起始年龄与环境污染的联合效应

早期吸烟者合并高EPS时COPD风险最高(HR=3.49)。特别重要的是，晚期吸烟与中、高EPS存在显著相加交互作用（RERI分别为0.26和0.34），意味着13%的超额风险可归因于两者交互。这为针对性干预提供了关键切入点。

三因素联合效应分析

早期吸烟者同时具有子宫内烟草暴露和高EPS时，COPD风险进一步升高至3.81倍。这种累积效应凸显了从胎儿期到成年期多阶段暴露的长期健康影响。

研究通过排除前两年发病病例、重新计算EPS权重、多重插补等敏感性分析验证了结果的稳健性。尽管使用FEV₁/FVC定义的COPD亚组分析结果存在差异，但研究者指出这可能是由于样本量限制（ICD-10定义组n>27万，肺功能亚组n≈1万），而ICD-10编码在前瞻性研究中更常用于定义疾病发病。

该研究的创新价值在于首次在大规模人群中量化了生命早期烟草暴露与环境污染对COPD的联合效应，揭示了晚期吸烟与环境污染的显著交互作用。从公共卫生角度，这提示需要建立覆盖孕期、青少年期和成年期的综合性干预体系，包括加强孕期吸烟控制立法、开展青少年戒烟项目和优化环境治理标准。未来研究需结合多时间点污染监测和表观遗传学分析，进一步阐明这些因素通过氧化应激、EGFR信号通路激活等分子机制共同驱动COPD发病的生物学基础。