CD4+ Tregs通过MRG15/TIP60介导的表观基因组重塑，在增殖的心肌细胞中调控心脏生长和再生

《Circulation》：CD4+ Tregs Regulate Heart Growth and Regeneration Through MRG15/TIP60-Mediated Epigenomic Remodeling in Proliferating Cardiomyocytes

新生儿心脏再生中MRG15/TIP60轴通过表观遗传调控促进心肌细胞增殖，调节性T细胞通过旁分泌信号诱导MRG15表达，为心脏修复治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景：

心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因之一，而成年哺乳动物的心脏具有有限的再生能力。染色质调控网络在基因表达的动态变化中起着关键作用，这些变化协调了新生儿心脏的再生过程。本研究旨在识别新生儿心肌细胞中的关键染色质调控因子，并阐明它们在心脏再生中的作用。

方法：

我们通过将 Mrg15^fl/fl 和 Tip60^fl/fl 小鼠与多种 Cre-驱动基因（如 Isl1-Cre 和 Myh6-MerCreMer）进行杂交，生成了基因敲除小鼠模型，以评估 MRG15（MORF 相关基因 15）/TIP60 在心脏发育和再生过程中对心脏祖细胞及心肌细胞的功能。我们采用多种方法（包括组织学、细胞学、基因组学、转录组学、计算生物学和药理学方法）研究了 MRG15/TIP60 对心肌细胞增殖的表观遗传调控作用。此外，我们还通过 adoptive transfer 和单克隆抗体清除技术，评估了 CD4⁺ 调节性 T 细胞在再生中的新生儿心脏中对 MRG15 表达的调控作用。

结果：

MRG15（而非其共因子 TIP60）在新生儿心肌细胞中短暂表达，且随着心脏再生能力的下降，其表达水平也会降低。我们生成了针对心脏祖细胞和心肌细胞的 Mrg15 基因敲除小鼠，发现 MRG15 对新生儿心脏再生至关重要，并在调控心肌细胞增殖中起关键作用。机制上，MRG15 与 TIP60、p300 和 RNA 聚合酶 II 形成激活复合物，促进 Ccnd1 增强子区域的组蛋白乙酰化。此外，调节性 T 细胞能够诱导 MRG15 的表达，从而通过旁分泌信号通路促进心肌细胞增殖。值得注意的是，腺相关病毒 9 介导的 Mrg15 过表达能够在体内 Treg 细胞被清除后恢复受损的心脏再生功能。另外，在幼年心脏中重新激活 MRG15 表达也能通过促进心肌细胞增殖来促进心脏再生。

结论：

本研究阐明了调节性 T 细胞在调控再生心肌细胞中 MRG15 短暂表达过程中的关键作用，以及 MRG15 通过 TIP60 介导的染色质修饰进一步调控心肌细胞增殖和心脏再生的机制。我们的发现突显了心脏系统与免疫系统在新生儿发育过程中的重要相互作用，尤其是通过调节性 T 细胞调控的 MRG15/TIP60 通路。这种相互作用为通过靶向这些通路增强心脏修复提供了有前景的治疗策略。