胰腺腺泡细胞癌患者同时出现胰腺炎、脂肪炎和多关节炎综合征的病例

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：A Case of Pancreatitis, Panniculitis, and Polyarthritis Syndrome in Pancreatic Acinar Cell Carcinoma

胰腺泡细胞癌（PACC）合并肝转移引发PPP综合征1例。患者因多关节炎、皮肤结节就诊，影像学及病理检查确诊为PACC伴肝转移。予化疗联合放射性栓塞及手术切除，症状改善。提示基因突变（BRCA2）与PACC相关，需针对性治疗以控制症状及延缓进展。

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摘要

胰腺炎、胰腺脂肪炎和多关节炎（PPP）综合征是一种罕见的病症组合，其根本原因是胰腺病变导致高水平的胰腺酶释放到全身循环中。我们描述了一名患者，她表现为皮肤出现红斑结节、多个关节疼痛性肿胀以及模糊的腹部症状，最终被诊断为转移性胰腺腺泡细胞癌。由于风湿学表现常常掩盖胃肠道症状，因此PPP综合征的早期诊断仍然具有挑战性。及时诊断至关重要，因为治疗胰腺疾病可以缓解症状并减少长期并发症。

背景

胰腺疾病，最常见的是胰腺炎，偶尔会表现为一种称为“胰腺脂肪炎”的独特皮肤病变（1）。这些病变通常出现在四肢，表现为触痛性的红斑皮下结节。患有胰腺脂肪炎的患者可能会发展为炎症性多关节炎，这种三联症被称为胰腺炎、胰腺脂肪炎和多关节炎（PPP）综合征。在由胰腺肿瘤引起的病例中，腺泡细胞癌是最常见的病因（1）。

病例报告

一名50岁的女性因右膝和左踝的亚急性疼痛性肿胀以及相应的触痛性皮下结节就诊于风湿科。她有BRCA2基因突变的历史，并曾接受新辅助化疗和双侧乳房切除术治疗HER2阳性乳腺癌。体检发现上腹部疼痛、食欲减退和体重下降。自身免疫和感染相关检查均无异常，仅抗核抗体滴度为1:320。膝关节穿刺显示有炎性积液。皮肤活检结果符合结节性红斑的诊断。综合膝关节穿刺和皮肤活检结果，医生诊断为由炎症性关节炎引起的结节性红斑。患者接受了口服泼尼松治疗，皮肤结节随之缩小。然而，她随后出现了对侧膝关节、踝关节以及双侧指间和跖趾关节的炎症（图1）。她的上肢也出现了皮肤结节（图1，B）。

在接下来的一个月里，多关节炎症状加重，需要住院治疗。磁共振成像显示股骨远端和胫骨近端有广泛的骨髓替代性病变，并伴有大量积液和严重的滑膜炎（图2，A和B）。患者的症状与影像学检查结果一致，进一步支持了炎症性关节炎的诊断（图2，C）。她接受了静脉注射甲基泼尼松治疗，关节疼痛有所缓解，但仍然无法行走。每次减少激素剂量时，疼痛都会复发。

为了评估患者的胃肠道症状，进行了腹部计算机断层扫描。影像学检查发现一个新的12.5厘米肝肿块。肝活检显示为低分化癌（图3，A）。鉴于患者有HER2阳性乳腺癌病史，进行了相关检测。通常在乳腺癌中阳性的GATA3基因和HER2基因在本次检测中均为阴性，排除了复发性转移性乳腺癌的可能性。肝标本对胰蛋白酶呈阳性反应，但对BCL-10呈阴性（图3，B和C）。胰蛋白酶和BCL-10的免疫组化染色结果表明存在具有腺泡分化特征的胰腺细胞。这提示需要进一步检查胰腺，磁共振胰胆管造影显示胰腺尾部有一个3厘米的强化灶。检测发现脂肪酶水平升高至2491 U/L（正常范围为13–60 U/L）。

总结来说，影像学检查发现胰腺肿块，肝活检显示低分化癌，胰蛋白酶免疫组化结果呈阳性。因此，患者接受了针对转移性胰腺癌的化疗方案。住院期间，她接受了3个周期的氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂联合治疗。出院时，她的脂肪酶水平降至522 U/L，关节疼痛也有所缓解。她共完成了12个周期的化疗，血清脂肪酶水平恢复正常，关节炎症状也有所改善。随后她接受了钇-90放射性栓塞治疗肝肿块，并接受了胰腺远端切除术和脾切除术（图4）。胰蛋白酶和BCL-10的免疫组化结果均呈阳性，确诊为胰腺腺泡细胞癌。术后她继续进行物理康复治疗，以应对PPP综合征引起的膝关节和踝关节缺血性坏死。患者选择在病情复发时再开始治疗。

讨论

PPP综合征是由于胰腺酶泄漏到全身循环中引起的。这可能是由于胰腺炎症或恶性肿瘤所致。脂肪酶等分解酶的广泛释放会导致脂肪组织水解，生成游离脂肪酸和甘油（2–5），进而导致富含脂肪细胞的组织（如皮下组织和松质骨）发生脂肪坏死（6–8）。临床上表现为皮肤结节和多关节炎。如果不加以治疗，骨骼的脂肪坏死可能导致骨坏死和严重的功能障碍（9）。患者可能因胰腺炎症或恶性肿瘤浸润而出现腹痛、体重下降和食欲减退。

治疗PPP综合征的根本原因对于预防长期并发症非常重要。在本例中，广泛的脂肪酶释放源于胰腺腺泡细胞癌（PACC）及其肝转移。胰腺腺泡细胞癌较为罕见，仅占所有胰腺肿瘤的1%–2%，但其预后优于胰腺导管腺癌（10）。PACC由分泌胰腺酶的肿瘤细胞组成，因此高达58%的患者会出现脂肪酶水平升高（11）。这些患者中PPP综合征的发病率在0%–15%之间（11）。虽然胰腺导管腺癌也可能导致脂肪酶水平升高，但这是由于导管阻塞而非肿瘤本身分泌酶所致。免疫组化是诊断PACC的必要手段。胰蛋白酶和BCL-10的免疫染色可以识别腺泡细胞分化（11）。同时，检测神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白和突触蛋白）也有助于判断是否存在胰腺神经内分泌肿瘤。需要注意的是，PACC中也可能存在散在的嗜铬粒蛋白和突触蛋白阳性细胞。最终，需要结合其他临床特征来确诊PACC。在本例中，初次肝活检显示BCL-10阳性，但胰蛋白酶阴性。患者还有BRCA2基因突变，这在PACC中更为常见（12）。

目前，国家指南在推荐化疗方案时并未区分胰腺腺泡细胞癌和胰腺导管腺癌。然而，PACC的诊断仍可能影响治疗方案。例如，对于转移性胰腺导管腺癌患者，手术切除较为罕见；但对于转移性PACC患者，手术切除可能有一定效果，可降低脂肪酶水平，从而缓解PPP综合征相关症状，改善生活质量。本例患者接受了全身化疗、钇-90靶向治疗和胰腺肿块切除术。治疗旨在最大限度地降低脂肪酶水平并保护关节功能。对于携带BRCA1/2突变的患者，靶向治疗（如奥拉帕利布）也可能有一定效果，通常在化疗无效或不适合化疗的患者中使用。

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