合理的实验设计以及对新型杂配体混合配体Ru(II)配合物的计算分析：这些配合物含有衍生的联吡啶和吩二酮结构，具有抗癌活性

《New Journal of Chemistry》：Rational experimental design and computational insights into novel heteroleptic mixed-ligand Ru(II) complexes possessing derivatized bipyridines and phendione for anti-cancer activities

新型杂配位 ruthenium(II) 复合物 V2、W 和 X 的合成、表征及抗肿瘤潜力研究。通过一锅合成法制备含三苯基膦、4-咪唑基丙烯酸和不同多吡啶配体的复物，结合 UV-vis、PL、电化学及 DFT 计算分析其光物理和电子性质。分子对接显示 W 和 X 对 ERα+、WT EGFR、ALK 受体抑制活性优于标准药物（如克唑替尼、多柔比星），但高分子量和低亲脂性阻碍血脑屏障穿透。研究证实杂配位设计可优化抗肿瘤活性，为开发新型抗癌剂提供理论依据。

　　癌症仍然是全球最致命的疾病之一，其复杂性和多面性使得治疗和研究具有极大的挑战性。癌症的发生通常与遗传突变、环境因素、感染和遗传易感性等多种因素相关。尽管现有的治疗手段如化疗、手术、免疫治疗和放射治疗已被广泛使用，但对药物的改进和新疗法的探索仍然是研究的热点。近年来，基于金属的药物，特别是钌（Ru）配合物，因其在生物活性方面的独特优势，如克服耐药性、在生物介质中的稳定性、选择性、较低的毒性以及多种生物可及的氧化态，逐渐受到关注。这些特性使它们成为铂类药物的潜在替代品。

在本研究中，科学家们设计并合成了一系列新的混合配体钌（II）配合物，包括三苯基膦（PPh?）、4-咪唑丙烯酸（mza）以及功能性或非功能性多吡啶配体，如2,2′-联吡啶-4,4′-二羧酸（Hbpy）、1,10-邻菲咯啉-5,6-二酮（ptd）和2,2′-联吡啶（bpy）。这些配合物的结构为：V2 = [RuCl?(PPh?)bpy(mza)·3H?O]，W = [RuCl?(PPh?)Hbpy(mza)·H?O]，X = [RuCl?(PPh?)ptd(mza)·3H?O]。研究通过多种方法对这些配合物进行了表征，包括元素分析、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、紫外-可见光谱（UV-vis）、光致发光（PL）、1H、13C和31P核磁共振（NMR）光谱以及质谱（MS）。这些配合物显示出广泛的金属到配体电荷转移（MLCT）带，以及在近红外区域的强发射特性，这表明它们在光化学和生物活性方面具有显著潜力。

通过UV-vis吸收光谱，研究发现这些配合物在415–530 nm范围内具有强烈的吸收带，最大吸收波长（λ???）分别在415–530 nm之间，对应的摩尔消光系数（ε）约为1.030 × 103 M?1 cm?1。而最大发射波长（λ??）则分别在730–640 nm范围内，显示出较高的光致发光效率。这些结果表明，配合物的光物理性质与其分子结构密切相关，尤其是在配体的电子结构和金属中心的氧化还原特性方面。

在电化学研究中，这些配合物在Ru(III)/Ru(II)的氧化还原范围内显示出显著的电化学行为，其半波电位分别为+1.15 V、+0.86 V和+1.08 V。这些结果与配合物的结构和配体类型密切相关，表明它们在电化学反应中具有不同的行为。通过密度泛函理论（DFT）计算，研究进一步揭示了这些配合物的电子结构和化学反应性。例如，V2的HOMO（最高占据分子轨道）主要分布在4-咪唑丙烯酸部分，而LUMO（最低未占据分子轨道）则主要分布在氯原子和金属中心，形成较小的能量间隙（ΔE），这表明其具有较高的反应性，可能在生物活性方面表现出优势。

研究还通过分子对接技术评估了这些配合物与ERα+、野生型EGFR和ALK受体的结合能力。结果表明，W配合物对ERα+表现出最强的结合亲和力，其MolDock评分达到?202.391，这表明其在抗肿瘤药物开发中具有良好的前景。此外，X配合物对ALK受体的结合能力也表现出显著优势，其结合亲和力为?184.563，这可能与其分子结构中的二酮基团和4-咪唑丙烯酸部分有关。这些结合模式显示了配合物与靶点之间的分子相互作用，包括氢键、π-π相互作用和π-烷基相互作用等，为它们的抗肿瘤活性提供了理论支持。

在药理学研究中，研究者发现这些配合物的分子量较高，脂溶性较差，这限制了它们穿越血脑屏障（BBB）的能力，从而影响了它们在中枢神经系统（CNS）靶点的应用。尽管如此，这些配合物在与ERα+、EGFR和ALK等关键癌变相关蛋白的结合能力方面表现出色，显示出比现有标准药物如克里唑替尼（Crizotinib）、多柔比星（Doxorubicin）、吉西他滨（Gemcitabine）和洛拉替尼（Lorlatinib）更强的结合亲和力。这表明，这些新的钌（II）配合物可能成为潜在的抗肿瘤药物候选者。

此外，研究还通过瑞士ADME（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion）工具评估了这些配合物的药理学性质，包括溶解性、脂溶性、药代动力学和药物样性。结果显示，尽管这些配合物的分子量超过500 g/mol，符合Lipinski规则的某些限制，但它们在药理学参数上表现出良好的药物样性，没有触发PAINS（Pan-Assay Interference Compound）警报。然而，它们的高分子量和低脂溶性限制了其口服生物利用度，需要进一步的药物配方优化或结构修饰来提高其在体内的分布和疗效。

在化学反应性描述符方面，研究者通过DFT计算了这些配合物的化学硬度（η）、软度（σ）和电亲和性指数（ω）等参数。这些参数对于评估分子的反应性和与生物分子的相互作用至关重要。例如，X配合物表现出较高的电亲和性指数（ω = 21.3375 eV），表明其具有较强的电子亲和能力，可能在生物反应中作为亲电子试剂发挥作用。这些计算结果进一步支持了配合物在抗肿瘤治疗中的潜力。

分子静电势（MEP）分析揭示了这些配合物的反应性位点，表明它们在特定的分子区域具有较强的亲核或亲电特性。这些特性对于理解配合物与生物靶点的相互作用非常重要。例如，V2的负静电势区域主要集中在4-咪唑丙烯酸部分的氧原子上，这可能有助于其与芳香族残基的π-π堆叠或氢键相互作用，从而增强其在受体结合中的稳定性。

综合来看，这项研究为钌（II）配合物的抗肿瘤应用提供了重要的理论基础和实验数据。尽管这些配合物在穿越血脑屏障方面存在局限，但它们在与ERα+、EGFR和ALK等关键靶点的结合能力上表现出色，显示出比现有标准药物更强的活性。未来的研究需要进一步探索这些配合物的体外和体内生物活性，以评估其在临床应用中的潜力。此外，研究还强调了这些配合物在药物设计和开发中的重要性，尤其是在优化其药代动力学特性和提高其在CNS靶点的应用方面。