设计与评估一种靶向HSP70的PROTAC，其与HSF1抑制剂协同作用以增强抗肿瘤活性

《RSC Medicinal Chemistry》：Design and evaluation of an HSP70-targeting PROTAC in synergy with an HSF1 inhibitor for enhanced antitumor activity

热休克蛋白70（HSP70）是一种有临床潜力的抗癌靶点，但开发有效抑制剂面临技术挑战。本研究通过设计新型非ATP结合位点PROTACs靶向降解HSP70，并联合热休克因子1（HSF1）抑制剂DTHIB阻断热休克反馈环路，显著提高了HSP70降解效率。该联合策略在多种癌细胞系中展现出协同且选择性抗肿瘤活性，其中C4结构优先靶向胞质HSP70并有效克服补偿性上调。

　　

热休克蛋白（HSP）70是一个具有临床应用前景的抗肿瘤靶点，然而开发有效的抑制剂面临诸多技术挑战。为了解决这一问题，我们设计了新型的非ATP位点蛋白酶解靶向嵌合体（PROTACs），这些嵌合体通过结合E3泛素连接酶CRBN来选择性地降解HSP70。然而，这些PROTACs的降解活性有限，这可能是由于热休克反应介导的HSP70上调所致。为了克服这种抗性机制，我们探索了与热休克因子1（HSF1）抑制剂DTHIB的联合疗法，以破坏热休克反馈回路，从而显著增强HSP70的降解效果。这种联合策略在多种癌细胞系中表现出协同性和选择性的抗肿瘤活性。这一成功得益于C4的独特特性：它优先靶向细胞质中的HSP70，并且与传统抑制剂不同，能够有效抑制HSP70的上调反应。