综述：具有黏附性的透明质酸复合材料，用于实现胃内长时间滞留

《International Journal of Pharmaceutics》：Mucoadhesive hyaluronic acid composites for prolonged gastric retention

透明质酸（HA）通过氢键、物理缠绕、水合作用及范德华力克服静电排斥，延长胃部滞留时间，其效能受分子量依赖性影响，低分子量穿透粘液且易修饰，高分子量因刚性限制效果下降。通过复合材料（如壳聚糖-HA杂交纳米粒、水凝胶）和工程化策略（如硫代化、pH响应性设计）可显著提升粘附性能与治疗效果。然而需解决粘液快速更新（4-6小时）及规模化生产难题。

　　在现代医学和药物递送技术的不断进步中，粘附性材料与黏液层之间的相互作用已成为提升药物在胃肠道内靶向性和延长滞留时间的关键研究方向。其中，透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）因其独特的物理化学特性，逐渐成为一种备受关注的粘附性物质。HA是一种天然存在的线性糖胺聚糖，由重复的二糖单元构成，这些单元包括β(1→3)-D-葡萄糖酸和β(1→4)-N-乙酰-D-葡萄糖胺。这种结构赋予了HA高度的亲水性，使其能够在胃肠道中形成稳定的水凝胶网络，从而增强其与黏液层的结合能力。

尽管HA的负电荷基团（如羧酸基团–COO?）与黏液蛋白中的唾液酸残基之间存在固有的静电排斥作用，但HA仍然能够通过一系列非静电相互作用实现强效的粘附。这些相互作用主要包括氢键作用、物理缠绕、水合介导的凝聚以及范德华力。氢键作用是HA与黏液蛋白之间最为直接的相互作用方式之一，HA的羟基（–OH）与黏液蛋白中的氨基、羧基等官能团之间形成稳定的氢键网络。这种作用不仅增强了HA与黏液层之间的结合力，还为药物的释放和传递提供了良好的环境。

物理缠绕则是HA分子链与黏液蛋白网络之间的另一种重要结合机制。由于HA分子具有高度的柔韧性和可变形性，其长链能够在黏液层中进行复杂的缠绕，从而增加与黏液蛋白的接触面积和结合强度。这种缠绕作用在胃酸环境下尤为显著，因为HA的高粘弹性能够有效抵抗胃肠道的机械剪切力，确保药物在胃内长时间停留。此外，HA的水合能力也是其粘附性能的重要支撑。HA能够吸收大量水分，形成具有弹性和粘性的水凝胶结构，这种结构不仅有助于药物在胃肠道中的滞留，还能够促进黏液层的动态变化，为药物的渗透和扩散创造有利条件。

范德华力在HA与黏液层的相互作用中同样发挥着不可忽视的作用。尽管HA的分子结构主要由亲水性基团构成，但在某些疏水区域，如黏液蛋白的疏水核心，HA的疏水性基团（如乙酰基）与这些区域之间会产生较强的范德华力，从而进一步增强粘附效果。这种作用在胃肠道的动态环境中尤为重要，因为黏液层的流动性较高，而范德华力能够有效稳定HA与黏液层之间的接触，防止药物过早脱落。

HA的粘附性能还受到其分子量的显著影响。分子量较低的HA（<50 kDa）通常表现出较差的粘附能力，因为其链长不足以有效缠绕黏液蛋白网络，从而限制了其与黏液层的结合强度。相比之下，分子量适中的HA（约100–300 kDa）能够实现最佳的粘附效果，其链长足以形成稳定的物理缠绕，同时保持足够的柔韧性以适应胃肠道的动态变化。然而，分子量过高的HA（≥10? Da）则可能因结构的刚性而影响其粘附性能，导致与黏液层的结合能力下降。这种分子量依赖性不仅影响了HA的粘附能力，还决定了其在胃肠道中的滞留时间。因此，选择合适的分子量是优化HA粘附性能的关键因素之一。

为了进一步提升HA的粘附效果，研究人员正在探索多种工程化策略，包括设计具有特定功能的HA复合材料。例如，通过化学修饰HA，可以引入具有特定亲和力的官能团，如硫醇基团（–SH）或儿茶酚基团（–OH），以增强其与黏液蛋白的结合能力。硫醇化HA能够与黏液蛋白中的半胱氨酸残基形成共价的二硫键（–S–S–），从而显著提高其在胃肠道中的滞留时间。这种策略不仅能够增强HA的粘附性能，还能够提高其在胃酸环境中的稳定性，减少药物的过早释放和代谢。

此外，HA的纳米颗粒形式（n-HA）也被广泛研究，以克服其固有的局限性。传统的HA分子在胃肠道中容易被快速清除，而纳米颗粒能够通过其较小的尺寸和较高的表面活性，有效穿透黏液层并延长药物的滞留时间。例如，HA纳米颗粒的直径通常小于200纳米，能够适应黏液层的孔隙结构，从而实现更高效的粘附和渗透。这种纳米级设计不仅提高了HA的粘附性能，还增强了其在胃肠道中的靶向性，使药物能够更精准地作用于病变部位。

在实际应用中，HA被成功用于开发pH响应型的药物递送平台，特别是针对抗生素和胃黏膜保护剂。这些平台能够根据胃肠道的pH变化释放药物，从而提高治疗效果。例如，在胃酸环境中，HA的分子结构能够发生一定的变化，使其更易于与黏液层结合，而当进入肠道时，pH的变化则会促使HA释放药物，实现靶向递送。这种pH响应机制不仅提高了药物的生物利用度，还减少了药物在胃肠道中的无效降解。

然而，HA在胃肠道中的应用仍然面临一些挑战。首先，胃黏液层的快速更新（大约每4–6小时）使得药物难以长时间滞留，从而影响治疗效果。为此，研究人员正在探索刺激响应型系统，这些系统能够根据环境变化（如pH、温度或酶活性）动态调整其粘附性能。例如，某些HA复合材料能够在胃酸环境中保持较高的粘附力，而在肠道中则逐渐释放药物，从而延长其在胃肠道中的作用时间。

其次，HA的制造和规模化生产仍然是一个重要的技术难题。尽管HA在实验室条件下表现出良好的粘附性能，但在实际应用中，如何高效、经济地生产HA及其衍生物仍然是一个挑战。为此，研究人员正在开发可扩展的制造方法，如生物反应器培养和化学合成技术，以满足临床和工业需求。这些方法不仅能够提高HA的产量，还能够确保其质量的一致性，从而推动其在药物递送领域的广泛应用。

在这一背景下，HA的粘附性能研究不仅局限于基础科学层面，还涉及临床应用和工程化设计。通过深入理解HA与黏液层之间的相互作用机制，研究人员能够设计出更加高效的药物递送系统，从而提高药物的靶向性和治疗效果。此外，HA的粘附性能还可能在其他领域，如组织工程和生物材料科学中发挥重要作用，为相关研究提供新的思路和方法。

综上所述，HA作为一种天然存在的粘附性材料，具有显著的潜力用于胃肠道药物递送。其独特的物理化学特性，如高亲水性、良好的粘弹性以及分子量依赖的粘附能力，使其能够在复杂的胃肠道环境中实现有效的粘附和药物释放。通过进一步优化HA的分子结构和设计策略，研究人员有望开发出更加高效和稳定的药物递送系统，从而提升治疗效果并减少副作用。未来的研究方向将更加注重多学科交叉，结合高通量组学技术和可扩展的制造方法，推动HA在药物递送领域的创新应用。