相分离诱导的水凝胶颗粒表面突起结构：增强其在肠道中的滞留效果

《Advanced Healthcare Materials》：Phase Separation-Induced Surface Protuberances in Hydrogel Particles for Enhanced Intestinal Retention

表面粗糙度调控的溶剂-free鞣酸-聚氧化乙烯微胶囊通过牛血清白蛋白触发的界面不稳定性机制实现，微流控平台优化了微胶囊的大小和单分散性，动态氢键网络使药物释放模式可调（爆发式或持续式），肠道粘附增强并显著改善小鼠炎症性肠病模型中的结肠功能与体重恢复。

　　表面粗糙度是微粒在生物环境中与组织相互作用的关键因素之一。在医学和生物工程领域，这种特性对于药物递送、组织工程以及细胞靶向等方面具有重要意义。然而，如何在不使用溶剂的情况下，设计并制造具有可控表面粗糙度的聚合物膜结构，仍然是一个挑战。本研究受到自然界“芽生”现象的启发，提出了一种新型的微胶囊制备方法，利用溶剂自由技术制造出具有可调表面粗糙度的鞣酸-聚乙烯氧化物（TA-PEO）微胶囊。这些微胶囊不仅在结构上展现出高度的可控性，而且在生物功能方面也表现出显著的优势，尤其是在肠道黏膜靶向递送和治疗应用中的潜力。

研究团队通过一种界面不稳定性机制，实现了微胶囊表面粗糙度的精确调控。该机制的核心在于利用牛血清白蛋白（BSA）在微胶囊界面的吸附竞争作用，从而在特定条件下诱导出局部的“软区域”。这些“软区域”使得微胶囊在渗透压梯度的作用下，自发地形成类似生物细胞的芽生结构。这种结构的变化不仅增强了微胶囊与肠道黏膜的结合能力，还显著提高了其在体内的滞留时间。通过调整聚乙烯氧化物（PEO）的浓度，研究者还能够调控微胶囊的pH响应性药物释放行为，使其从快速释放模式转变为持续释放模式，从而更好地适应不同的治疗需求。

为了进一步优化微胶囊的性能，研究团队采用了一种微流控平台。这种平台能够实现对微胶囊尺寸和单分散性的精确控制。通过优化振动频率和流速参数，研究人员成功地制备出尺寸均匀、表面结构可控的微胶囊。微流控技术的应用不仅提高了制备过程的可控性和可重复性，还为后续的规模化生产和临床应用提供了坚实的基础。此外，该方法避免了传统溶剂基制备过程中可能带来的环境污染和材料浪费问题，体现了绿色化学和可持续发展的理念。

在实验中，研究人员使用了含益生菌的芽生微胶囊进行动物实验，以评估其在炎症性肠病（IBD）模型中的治疗效果。该模型是通过二醛硫酸钠（DSS）诱导的小鼠肠道炎症模型，能够模拟人类IBD的病理特征。实验结果显示，芽生微胶囊在体内表现出比光滑微胶囊更长的滞留时间，这表明其表面粗糙度显著增强了与肠道黏膜的相互作用。更重要的是，益生菌负载的芽生微胶囊在治疗过程中有效恢复了肠道长度、上皮完整性以及体重，显示出其在肠道疾病治疗中的强大潜力。相比之下，自由益生菌和非芽生微胶囊在实验中表现较差，未能达到类似的治疗效果。

这种微胶囊设计的创新性在于其能够模拟自然界中细胞的表面结构变化，从而在生物体内实现更有效的药物递送。在许多疾病治疗中，药物需要精准地送达特定的组织或器官，以提高疗效并减少全身副作用。芽生微胶囊的表面结构变化使得它们能够更好地附着在目标组织上，延长在体内的停留时间，提高药物的局部浓度。这种特性在治疗肠道疾病时尤为重要，因为肠道环境复杂，药物容易被消化酶降解或快速排出体外，而芽生微胶囊的结构设计则有助于克服这些障碍。

此外，研究团队还发现，TA-PEO微胶囊的动态氢键网络在药物释放过程中发挥了重要作用。这种网络结构能够响应环境pH值的变化，从而控制药物的释放速率。在肠道环境中，pH值的变化可能影响药物的稳定性和释放效率，而TA-PEO微胶囊的这种响应特性使其能够根据不同的生理条件，实现药物的智能释放。通过调整PEO的浓度，研究人员可以调节微胶囊的pH响应性，使其在特定的pH条件下释放药物，从而提高治疗的针对性和有效性。

从应用角度来看，这种溶剂自由的微胶囊制备方法具有广阔的前景。在生物医学领域，微胶囊被广泛用于药物递送、组织工程、疫苗传递以及生物传感器等多个方向。然而，传统方法往往依赖于有机溶剂，这不仅增加了生产成本，还可能对环境和人体健康造成影响。而本研究提出的方法无需使用溶剂，不仅简化了制备流程，还降低了对环境的污染。同时，这种方法能够制备出具有复杂表面结构的微胶囊，为未来的生物医学应用提供了新的可能性。

在肠道疾病治疗方面，芽生微胶囊的高黏附性和长滞留时间使其成为一种极具潜力的药物递送系统。肠道黏膜的表面结构复杂，许多药物在通过肠道时容易被清除或降解，导致疗效不佳。而芽生微胶囊的表面粗糙度使其能够更好地附着在肠道上皮细胞表面，延长在肠道内的停留时间，从而提高药物的吸收效率。此外，益生菌等生物活性物质的负载也使得这种微胶囊在肠道微生态调节方面具有重要意义。通过递送益生菌，微胶囊能够帮助恢复肠道菌群平衡，改善肠道健康，这对于慢性肠道疾病如炎症性肠病的治疗具有重要价值。

从材料科学的角度来看，TA-PEO微胶囊的结构设计体现了对天然生物过程的模仿和借鉴。自然界中的许多生物结构，如细胞膜、细菌表面等，都具有复杂的表面特征，这些特征在生物功能上起到了重要作用。通过模仿这些自然结构，研究人员能够开发出更符合生物体内环境的材料系统，提高其在实际应用中的兼容性和有效性。此外，TA-PEO材料本身具有良好的生物相容性和可降解性，使其在体内应用时更加安全，减少了对机体的潜在毒性。

在实际应用中，芽生微胶囊还可能用于其他需要精准递送的领域。例如，在癌症治疗中，某些药物需要靶向特定的肿瘤组织，而微胶囊的表面结构变化可能有助于提高药物在肿瘤部位的富集程度。在疫苗传递方面，芽生微胶囊的高黏附性可能帮助疫苗更好地与免疫细胞结合，提高免疫应答效率。此外，在组织工程中，微胶囊的表面结构可能影响细胞的附着和增殖，为构建功能性的组织或器官提供新的思路。

本研究的成功不仅在于其创新的微胶囊制备方法，还在于其对实际应用需求的深刻理解。研究人员在设计微胶囊时，充分考虑了其在生物环境中的行为，确保其能够实现高效、安全和可控的药物递送。此外，通过结合微流控技术和界面不稳定性机制，研究人员实现了对微胶囊结构和功能的精确调控，为未来的个性化医疗和精准治疗提供了技术支持。

值得注意的是，研究团队在实验中采用了多种评估方法，以确保微胶囊在体内的性能符合预期。除了观察微胶囊在肠道中的滞留时间外，还对其在体内的药物释放行为、生物相容性以及对肠道组织的影响进行了系统分析。这些实验结果不仅验证了微胶囊的生物功能，还为其在临床中的应用提供了科学依据。此外，研究团队还对微胶囊的制备过程进行了优化，使其能够在大规模生产中保持一致的性能，为未来的产品开发和临床转化奠定了基础。

从长远来看，这种微胶囊技术可能为生物医学领域带来革命性的变化。随着人们对精准医疗和个性化治疗需求的增加，能够根据特定生理条件调节药物释放行为的材料系统将变得越来越重要。芽生微胶囊的结构设计不仅满足了这一需求，还为开发新型药物递送系统提供了新的方向。此外，这种技术还可以与其他生物活性物质相结合，拓展其在不同疾病治疗中的应用范围。

综上所述，本研究通过模仿自然界的芽生现象，开发了一种溶剂自由的TA-PEO微胶囊制备方法，成功实现了微胶囊表面粗糙度的精确调控。该方法结合了微流控技术和界面不稳定性机制，不仅提高了微胶囊的制备效率和可控性，还使其在肠道疾病治疗中表现出显著的优势。芽生微胶囊的高黏附性和长滞留时间，使其成为一种极具潜力的药物递送系统，为未来的生物医学应用提供了新的思路和技术支持。同时，该方法避免了传统溶剂基制备过程中的环境问题，体现了绿色化学的理念，具有重要的科学和工程价值。