综述：结直肠癌中的骨转移：病理生理学、预后因素、生存结局及治疗策略——综述

《Journal of Bone Oncology》：Bone metastasis in colorectal cancer: Pathophysiology, prognostic factors, survival outcomes, and treatment strategies – A comprehensive review

骨转移是结直肠癌（CRC）晚期表现，占6%-10%，好发于脊柱和骨盆。其病理机制涉及肿瘤细胞浸润骨髓及CXCR4/RANKL信号通路激活。预后受多种因素影响：高CEA、ALP、LDH及多骨转移灶提示不良预后（HR 2.36-3.75），而孤立骨转移、低NLR及N0期预后较好。诊断需结合PET/CT、血清标志物及影像学。治疗以多学科管理为主，包括化疗（仅适用于合并内脏转移者）、放疗、双膦酸盐（可延缓骨相关事件）及手术（仅限严重并发症）。现有研究多基于回顾性队列，缺乏前瞻性试验，需进一步开发预后模型及精准治疗策略。

　　### 从整体来看，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球第三大常见癌症，其发病和死亡人数均显著。2020年，全球新增病例超过190万，死亡人数超过93万，占所有癌症诊断和相关死亡的约10%。尽管结直肠癌的肝转移和肺转移是较为常见的转移部位，但骨转移的发生率相对较低，仅占所有病例的6%-10%。然而，骨转移在临床中的重要性不容忽视，因为其不仅影响患者的生存率，还显著降低生活质量，常伴随骨骼相关事件（Skeletal-Related Events, SREs），如骨痛、脊髓压迫、病理性骨折和高钙血症等，这些事件的发生率高达62%-70%。因此，骨转移的早期诊断和综合管理在改善患者预后方面具有关键作用。

### 从病理机制的角度来看，骨转移的发生涉及多个复杂的步骤。首先，癌细胞在原发肿瘤中解离，并通过抑制细胞间连接蛋白如E-钙粘蛋白的表达，获得迁移能力。随后，肿瘤细胞通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）等物质，降解基底膜，进入间质组织。进入血液循环后，肿瘤细胞通过特定机制与白细胞和血小板结合，进一步扩散至骨髓。其中，C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）在肿瘤细胞上与骨髓中的C-X-C趋化因子12（CXCL12）结合，促使肿瘤细胞在骨髓中定居。同时，RANKL（核因子κB受体活化因子配体）与骨髓细胞结合，释放多种生长因子和细胞因子，如白细胞介素（IL）-6、IL-8和血管内皮生长因子（VEGF），这些物质不仅促进肿瘤细胞的生长，还刺激破骨细胞的活性，导致骨破坏。因此，骨转移的发生与肿瘤细胞的侵袭能力、血管生成和骨代谢异常密切相关。

### 在临床表现方面，骨转移患者通常表现为剧烈的骨痛，这是最常见的症状之一。此外，病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症也是常见表现。这些症状不仅影响患者的生活质量，还可能导致严重的并发症，如疼痛加剧、活动受限和代谢紊乱。因此，早期发现和干预对于改善预后至关重要。在诊断手段上，传统的X线检查由于分辨率较低，难以在早期阶段发现骨转移。相比之下，计算机断层扫描（CT）在评估皮质和松质骨病变方面具有更高的敏感性，而磁共振成像（MRI）则在检测早期骨髓浸润和脊髓压迫方面表现尤为突出，其敏感性可达95%。然而，最准确的诊断方法被认为是正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），尤其是使用18F-NaF PET/CT，其在识别骨转移方面具有更高的特异性和敏感性。因此，结合影像学检查和实验室检测，如血清钙、碱性磷酸酶（ALP）和骨代谢标志物，对于早期发现和病情监测具有重要意义。

### 在预后和风险因素方面，尽管骨转移在结直肠癌中相对少见，但其对患者生存率的影响却非常显著。研究表明，骨转移患者的中位生存期仅为5-18个月，远低于无骨转移的患者。此外，骨转移的出现往往意味着疾病的晚期阶段，可能与其他器官的转移并存，进一步影响预后。一些研究指出，骨转移与以下因素密切相关：肿瘤分化程度低、淋巴结转移、右半结肠癌、肺转移、脑转移、高CEA（癌胚抗原）水平、高ALP水平、高CA19-9水平、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、神经周围浸润（PNI）以及多发性骨转移。例如，一项大型回顾性研究发现，高CEA水平与较差的预后显著相关，而低NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值）和低ALP水平则与较好的预后相关。这些指标可以作为评估患者预后的辅助工具，但它们的临床应用仍需进一步验证。

### 在遗传因素方面，尽管RAS突变在转移性结直肠癌中具有重要的预后意义，但其与骨转移之间的关系尚未完全明确。一些研究表明，RAS突变可能增加骨转移的风险，但另一项来自土耳其的回顾性研究则未发现这一关联。因此，RAS突变是否为骨转移的独立风险因素仍需更多的临床证据支持。此外，其他基因突变如BRAF和NRAS，以及微卫星不稳定性（MSI）在骨转移中的作用也尚未明确，这些因素可能影响肿瘤的生物学行为和转移倾向。

### 在治疗策略上，结直肠癌骨转移的管理通常采用多学科综合治疗模式，包括全身化疗、姑息性手术、放射治疗和双膦酸盐。全身化疗在控制肿瘤生长和延长生存期方面具有重要作用，尤其是在同时存在内脏转移的情况下。然而，对于孤立性骨转移患者，化疗的效果有限，因此更倾向于采用放射治疗和双膦酸盐来缓解症状和预防骨骼相关事件。双膦酸盐通过与骨溶解部位结合，抑制破骨细胞活性，减少骨破坏，从而降低病理性骨折和高钙血症的发生率。此外，一些研究表明，双膦酸盐的使用可能与改善患者生存率相关，尤其是在同步骨转移的情况下。然而，对于异时性骨转移患者，放射治疗可能比双膦酸盐更具优势，这表明治疗选择应根据患者的具体情况而定。

### 在疼痛管理方面，骨转移常伴随严重的骨痛，尤其是在病理性骨折或脊髓压迫的情况下。因此，使用阿片类药物（如吗啡、芬太尼、曲马多等）进行镇痛是常见的做法。然而，长期使用阿片类药物可能导致耐药性和副作用，因此需要寻找更有效的替代疗法。例如，一项病例报告提到，通过在腰椎间隙进行鞘内神经阻滞，使用96%的绝对酒精，可以显著缓解骨转移患者的疼痛，减少阿片类药物的使用，且无神经功能损伤。尽管这一方法在缓解疼痛方面显示出潜力，但目前尚缺乏随机对照试验的支持，因此其临床应用仍需谨慎。

### 在手术治疗方面，手术主要用于处理骨转移引起的并发症，如即将发生或已经发生的病理性骨折，或脊柱转移导致的急性神经功能障碍。尽管手术在某些情况下可以显著改善患者的生活质量，但其对生存率的影响尚不明确。此外，手术的并发症发生率较高，约为30%，因此在决定是否进行手术时，需综合考虑患者的病情、转移范围和整体健康状况。术前多学科评估是手术决策的重要依据，有助于识别合适的手术候选者。

### 在临床管理方面，早期诊断和干预是改善患者预后的关键。目前，PET/CT被认为是诊断骨转移最准确的影像学方法，尤其是在发现早期病变和评估病情进展方面。因此，对于已知存在肺转移的结直肠癌患者，建议进行常规的骨影像学检查，以筛查同步骨转移。此外，建立新的预测模型，如风险和预后评分系统，有助于指导个体化治疗策略。例如，Wang等研究构建的骨转移风险评分系统包括七个变量，如肿瘤分化程度、ALP水平、LDH水平、其他器官转移数量和骨转移病灶数量，显示出良好的预测性能。然而，这些模型的临床适用性仍需进一步验证。

### 在研究的局限性方面，由于骨转移在结直肠癌中的发生率较低，相关研究主要依赖于回顾性队列研究，这可能导致选择偏倚和结果的不一致性。此外，缺乏高质量的前瞻性研究，使得某些治疗策略的疗效和安全性难以准确评估。因此，未来的研究应更加注重前瞻性设计，以获取更可靠的临床数据，同时探索新的生物标志物和治疗靶点，为结直肠癌骨转移的管理提供更坚实的科学依据。

### 总体而言，结直肠癌骨转移虽然在所有转移类型中发生率较低，但其对患者生存率和生活质量的影响不容忽视。因此，早期诊断、综合治疗和个体化管理对于改善患者预后至关重要。未来的研究应更加关注骨转移的分子机制、新型生物标志物的开发以及更有效的治疗策略，以填补当前研究中的空白，并为临床实践提供更有力的支持。