在铬催化的乙烯四聚反应中，存在一种由机制因素引导的单变量结构选择性关系

《Journal of Catalysis》：Mechanistically guided univariate structure-selectivity relationship in chromium-catalyzed ethylene tetramerization

远程立体效应调控铬催化乙烯四聚化选择性，通过构象分析与能量分解揭示配体-底物非共价相互作用机制，开发出基于氨equivatorial埋体积的化学3D描述符%V_bur(EQ)，建立可解释低成本预测模型，实验验证预测精度达亚千卡/摩尔级。

　　在有机金属催化领域，构建具有高准确度、可解释性且成本低廉的预测模型仍然是一个重要的挑战。本文报道了一种特殊的配体-底物相互作用机制，该机制通过远程立体效应在铬催化乙烯四聚反应中起作用。通过构象分析，我们发现远程的碳氢基团可能控制双膦配体中苯基的旋转，从而影响配体与结构独特的底物模板之间的非共价相互作用，这种相互作用可能调节对1-辛烯和1-己烯的选择性。能量分解分析表明，远程立体效应可能影响稳定轨道相互作用和破坏性的泡利排斥力，而后者在减小选择性决定过渡态之间的能量差方面起着更为关键的作用。我们引入了一个具有化学意义的三维型描述符，称为%Vbur(EQ)，它反映了胺类化合物的赤道埋体积，用于量化远程立体效应。基于系统生成和标准化的数据集，我们建立了一个从简单的配体合成原料到最终催化产物的单变量结构-选择性关系。该描述符的明确化学意义提供了高度的可解释性，并且建立了一个达到亚kcal/mol精度的可信赖模型，该模型在实验中得到了验证。此外，该描述符的低成本特性使得快速采样和提取成为可能，从而避免了对庞大有机金属体系进行耗时优化的需要。通过将构象分析和非共价相互作用分析相结合，我们开发了一种新的工作流程，用于发现具有可解释性和低成本的描述符，这为实现可靠且低成本的数字催化提供了有价值的参考。

在现代化学工业中，利用地球上丰富的金属元素实现小分子的催化转化，已经成为获取高附加值产品如现代工程聚合物、药物中间体和清洁能源的重要途径。这些产品对当今社会的发展具有深远影响。随着数据驱动策略的发展，催化领域经历了深刻的变革，使得从计算机桌面到实验室台面的新型催化剂设计变得更加高效和理性。这种方法避免了传统的费时费力的试错过程，使催化剂的设计更具科学性和系统性。然而，数据驱动催化过程中存在的虚假相关性问题，也引起了化学家们的广泛关注。早期的黑箱机器学习模型通常依赖大量参数，但这些参数之间缺乏内在逻辑，难以对特定的催化过程进行解释，这在实际实验中表现出较差的泛化能力。相比之下，灰箱方法通过特征重要性分析进行描述符筛选，可以为训练的模型提供全局解释。然而，由于对催化机制的理解仍不够深入，虚假相关性的潜在风险仍需进一步关注。

基于反应机制的量子化学技术能够揭示影响催化性能的关键因素，这为开发具有高透明度的解释性玻璃箱模型提供了可能的路径。对于一个完整的有机金属体系，配体的变化和底物的改变构成了构象的灵活性，而这些变化通过空间非共价相互作用相互联系。在有机金属催化中，调节配体-底物相互作用是一种有前景的方法，可以有方向性地控制催化性能。已有研究表明，将大体积取代基引入双膦配体的苯基中，可以显著增强关键过渡态中的吸引伦敦色散力，从而提高产物产率、反应活性或对映选择性。类似的方法通过额外的取代直接调节空间相互作用，已被成功扩展到更广泛的体系中，有助于实现反应结果的定向优化。这些弱非共价相互作用在理解复杂的有机金属催化过程中起着至关重要的作用，因此长期以来一直吸引着化学界的关注。

能量分解分析（EDA）方法可以将配体-底物相互作用分解为具有化学意义的项目，如泡利排斥力、静电相互作用、轨道相互作用和吸引伦敦色散力，并对这些能量项的贡献进行定量评估。通常情况下，稳定和破坏性因素不会单独发挥作用，而是这些复杂且多样的非共价相互作用项之间的交织和变化影响着整体的反应结果。通过识别主导的非共价相互作用项，EDA衍生的描述符有望提供高度可解释的预测模型，这些模型通常依赖于多重线性回归（MLR）等统计方法。与黑箱或灰箱模型相比，这种基于机制的结构-性质关系模型具有明确的化学见解，使其在实验应用中更加可信。

除了足够的可解释性，数据驱动方法还需要考虑其他因素，包括所选数据集的解释和建立模型所需的成本。关于数据集，其来源、潜在的不确定性以及可重复性成为主要关注点，这些因素共同决定了数据集的质量。另一方面，为了建立结构-性质关系，通常需要进行彻底且耗时的计算采样，以获取目标描述符，这大大增加了模型训练的成本。这一问题在有机金属催化中尤为突出，因为涉及的配体通常具有构象灵活性，而底物则结构多样。然而，要同时将高质量数据集、低成本描述符和逻辑可解释性整合到一个预测模型中，仍然是一个挑战。在大多数情况下，研究人员不得不在这些因素之间做出权衡，以建立有效的模型。

受到数据驱动方法在有机金属催化领域热烈讨论的启发，我们建立了一种结合构象分析和非共价相互作用分析的一般工作流程，用于获取具有可解释性和低成本的预测模型。我们聚焦于使用Sasol PNP型双膦配体的铬催化乙烯三聚/四聚反应，当前的机理研究揭示了一种特殊的间接配体-底物相互作用，这种相互作用可能由远程立体效应所介导。通过逐步的构象采样和非共价相互作用分析，我们将整个Cr/PNP体系分解为最小单元，该单元被识别为用于合成双膦配体的胺类化合物。随后，我们提取了一个低成本且具有化学意义的三维型描述符%Vbur(EQ)，它反映了胺类化合物的赤道立体指数，用于量化远程立体效应。利用同一研究团队在相似实验条件下生成的高质量和标准化数据集，我们成功建立了一个经过实验验证的单变量结构-选择性关系。这种基于机制的预测模型结合了高可解释性和低成本特性，可能为数字有机金属催化提供有价值的参考。本文将详细介绍我们的研究结果。

在实际的催化过程中，选择性是一个关键的性能指标，特别是在需要定向生成特定产物的反应中。例如，在铬催化乙烯四聚反应中，选择性地生成1-辛烯，同时将1-己烯作为主要的副产物，这在工业生产中具有重要意义。1-辛烯是一种高价值的单体，广泛用于生产各种大宗化学品，如现代弹性体塑料和线性低密度聚乙烯（LLDPE）。由于其在工业上的广泛应用，许多化学和石油公司，如Sasol，都致力于开发高效的催化体系以实现这种选择性。因此，理解并调控配体-底物相互作用，对于提高催化反应的选择性和效率至关重要。

本研究的核心在于揭示一种由远程立体效应介导的间接配体-底物相互作用。我们通过构象分析和非共价相互作用分析发现，远程的碳氢基团可以控制芳香环的旋转，从而影响配体与底物之间的稳定轨道相互作用和破坏性的泡利排斥力。这些相互作用的变化可能对反应路径的选择性产生显著影响。为了量化这种远程立体效应，我们引入了一个三维型描述符%Vbur(EQ)，它基于胺类化合物的赤道体积，能够有效地反映其立体效应。这一描述符的提出，使得我们能够在不依赖复杂计算的情况下，快速获取与催化性能相关的关键信息。

在实验设计方面，我们采用了标准化的实验流程，以确保数据的一致性和可重复性。所有实验操作均在标准Schleck技术下进行，并在氮气氛围中完成。所使用的溶剂均通过创新技术公司提供的集成纯化系统进行纯化，而其他商业试剂则在无需进一步纯化的情况下使用。乙烯气体通过纯化柱进行预处理后再用于实验。在每次寡聚反应实验前，使用卡尔费休滴定法对反应体系中的水分含量进行测定，以确保实验条件的严格控制。这些实验步骤的设计，为后续的数据分析和模型建立提供了可靠的实验基础。

在计算方法方面，我们采用了密度泛函理论（DFT）进行所有计算，使用Gaussian09程序包进行相关计算。为了生成可能的构象，我们首先使用CREST软件在GFN2-xTB水平上进行构象采样。随后，对生成的构象候选进行优化，使用B3LYP-D3泛函和def2-SVP基组进行计算。为了模拟液相条件，我们采用了SMD溶剂化模型，并在甲基环己烷中进行计算。这些计算方法的选择，确保了模型的准确性和可靠性，同时避免了不必要的计算成本。

通过将构象分析和非共价相互作用分析相结合，我们能够有效地识别和量化远程立体效应。这一方法不仅提高了模型的可解释性，还降低了计算成本，使得大规模数据集的处理变得更加高效。此外，我们还发现，通过合理选择描述符，可以显著提高模型的预测能力。这种结合化学机制和计算方法的策略，为有机金属催化领域提供了新的研究思路，并可能在未来的催化剂设计中发挥重要作用。

本研究的结果表明，远程立体效应在调控配体-底物相互作用中具有重要影响。通过深入分析这些相互作用，我们能够更准确地预测催化反应的选择性，并为催化剂的优化提供理论依据。此外，我们开发的描述符%Vbur(EQ)不仅具有明确的化学意义，还能够在实验中快速应用，从而加快催化剂的筛选和设计过程。这些发现对于推动数字催化的发展具有重要意义，特别是在实现高效、低成本的催化剂设计方面。

综上所述，本研究通过结合构象分析和非共价相互作用分析，揭示了一种由远程立体效应介导的间接配体-底物相互作用机制。这一机制为理解有机金属催化反应的选择性提供了新的视角，并为开发可解释且低成本的预测模型提供了理论支持。通过引入具有化学意义的描述符，我们不仅提高了模型的准确性，还降低了计算成本，使得大规模数据集的处理更加高效。这些研究成果有望为未来的催化剂设计和优化提供有价值的参考，并推动有机金属催化领域向更加智能化和数字化的方向发展。