TREM2肿瘤相关巨噬细胞通过STAT1-CCL8/PD-L1轴驱动胃癌免疫逃逸：靶向TREM2协同抗PD-L1治疗的新策略

《Cell Death & Disease》：TREM2 facilitates gastric cancer progression and immune evasion via inhibiting TRIM21-mediated STAT1 degradation in tumor-associated macrophages

为破解胃癌免疫治疗耐药，研究团队聚焦肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），发现TREM2通过抑制TRIM21介导的STAT1降解并促进其磷酸化，上调CCL8与PD-L1，构建免疫抑制微环境；联合阻断TREM2可显著增强抗PD-L1疗效，为克服免疫检查点抑制剂耐药提供新靶点。

　　

研究背景
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，五年生存率仅35.7%，半数患者术后复发。免疫检查点抑制剂（ICB）虽革新治疗格局，却只对高微卫星不稳定（MSI-H）或EBV阳性等约占20%的亚型有效，其余患者因肿瘤微环境（TME）高度异质性而耐药。TME中数量最多的免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）——被癌细胞“教育”为促肿瘤表型，分泌CCL家族趋化因子并高表达PD-L1，既助癌细胞增殖迁移，又诱导CD8^{T细胞耗竭，成为免疫治疗“拦路虎”。然而，TAMs在胃癌中发挥免疫抑制功能的分子开关尚不清楚。}

关键技术与队列
研究整合三大临床队列（中山医院56例新鲜标本、135例石蜡芯片、60例流式队列），结合单细胞RNA-seq、LC-MS/MS互作组学、ChIP-qPCR、GST pull-down、小鼠胃癌同源移植模型及多色荧光成像，系统解析TREM2-STAT1-CCL8/PD-L1轴。

研究结果
TREM2在胃癌TAMs中显著高表达并与预后不良相关
通过磁珠分选胃癌及癌旁巨噬细胞进行RNA-seq，发现TREM2为TAMs最显著上调基因；单细胞公共数据集GSE183904验证其巨噬细胞特异性高表达。中山队列IHC与mIF显示，TREM2^{CD68细胞密度高者总生存期显著缩短，多因素Cox证实其为独立预后因子。}

TREM2驱动M2极化并促进胃癌细胞增殖迁移
体外THP-1来源TAMs中过表达TREM2可下调M1标志CD86、上调M2标志CD206及免疫抑制因子ARG1、IL-10、TGF-β1，条件培养基显著增强AGS与HGC-27细胞克隆形成、EdU掺入、Transwell迁移与侵袭；小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）敲低Trem2后则逆转上述表型，同源移植瘤体积与重量显著减小。

CCL8分泌介导TREM2^{TAMs的促肿瘤功能
RNA-seq差异基因与GSEA提示TREM2缺失显著下调细胞因子-趋化因子通路；聚焦TAMs特异分泌分子，锁定CCL8。重组CCL8可挽救TREM2敲低条件培养基导致的增殖与迁移抑制，而中和抗体阻断CCL8则抑制TREM2过表达TAMs的促肿瘤效应；小鼠成瘤实验进一步证实CCL8重组蛋白可恢复因Trem2缺失而减小的肿瘤负荷。}

TREM2通过抑制TRIM21介导的泛素化维持STAT1蛋白稳定
LC-MS/MS筛选到STAT1为TREM2潜在互作蛋白首位。Co-IP与GST pull-down证实TREM2与STAT1直接结合。放线菌酮追踪显示TREM2延长STAT1半衰期；蛋白酶体抑制剂MG132可逆转TREM2缺失导致的STAT1下调，提示其通过阻断泛素-蛋白酶体途径稳定STAT1。TRIM21已知为STAT1的E3泛素连接酶，TREM2与TRIM21竞争结合STAT1的SH2结构域，减少TRIM21介导的STAT1泛素化，从而提升STAT1蛋白水平。

TREM2借助SYK增强STAT1磷酸化并上调CCL8与PD-L1转录
TREM2缺乏激酶结构域，需通过适配蛋白传递信号。研究发现TREM2通过DAP12招募脾酪氨酸激酶SYK，促进STAT1 Tyr701位磷酸化；磷酸化STAT1入核结合CCL8启动子区两个位点（-1743与-1909 bp）并激活其转录，同时上调PD-L1表达。过表达SYK增强STAT1磷酸化及下游CCL8/PD-L1水平，而SYK缺失则阻断TREM2介导的效应。

靶向TREM2增强抗PD-L1疗效并重塑免疫微环境
鉴于TREM2上调PD-L1，团队构建同源移植模型：先以脂质体清除内源巨噬细胞，再回输siTrem2或对照BMDMs，联合抗PD-L1抗体。结果显示联合治疗组肿瘤生长最缓，CD8^{T细胞浸润增加而PD-1CD8耗竭T细胞比例下降。中山流式队列（ZSFC）亦显示，高TREM2TAMs浸润患者总CD8T细胞减少，PD-1、CTLA4、TIM3CD8T细胞增多，提示TREM2高表达塑造免疫抑制微环境并与免疫治疗耐药相关。}

结论与讨论
该研究首次阐明TREM2-STAT1-CCL8/PD-L1轴在胃癌TAMs中的双重促肿瘤机制：一方面通过稳定并磷酸化STAT1增强CCL8分泌，直接加速癌细胞增殖迁移；另一方面上调PD-L1，诱导CD8^{T细胞功能耗竭，形成免疫逃逸。靶向TREM2不仅能“重教育”TAMs向M1抗肿瘤表型转化，还可与抗PD-L1抗体协同，显著改善免疫治疗响应。该发现为破解胃癌免疫治疗耐药提供了新的组合策略，也为其他TREM2高表达实体瘤的免疫微环境调控带来启示。论文发表于《Cell Death & Disease》（2025），为后续开展TREM2靶向药物与ICB联合临床试验奠定了理论与实验基础。}