TKT通过代谢重编程与PKM2协同驱动肾细胞癌进展的机制研究

《Cell Death Discovery》：TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2

本研究聚焦肾细胞癌（RCC）中代谢重编程的关键调控因子转酮醇酶（TKT），通过多组学分析及功能实验揭示TKT与丙酮酸激酶M2（PKM2）形成协同轴，通过增强糖酵解、促进乳酸和ATP生成，驱动肿瘤增殖、转移及顺铂耐药。该研究为RCC的代谢靶向治疗提供了新靶点和理论依据。

　　

肾细胞癌（RCC）作为最常见的肾脏恶性肿瘤，其早期症状隐匿且对传统放化疗耐受性强，成为临床治疗的难点。尽管靶向治疗和免疫治疗近年来取得进展，但肿瘤的耐药性和复发问题仍突出。代谢重编程是RCC的显著特征，尤其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，VHL基因失活导致的HIF信号通路激活，促使肿瘤细胞依赖有氧糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺分解等代谢途径支持快速增殖。然而，代谢酶在RCC进展中的具体调控机制尚未完全明确。转酮醇酶（TKT）作为磷酸戊糖途径（PPP）的关键酶，在多种癌症中高表达并促进肿瘤发展，但其在RCC中的作用及与其他代谢节点的交互机制仍有待探索。

本研究通过TCGA数据库和组织芯片分析发现TKT在RCC组织中显著高表达，且与肿瘤大小、TNM分期和不良预后正相关。机制上，TKT通过直接结合PKM2增强糖酵解通量，促进葡萄糖摄取、乳酸和ATP生成，从而驱动肿瘤增殖和转移。动物实验进一步证实敲低TKT可抑制移植瘤生长和肺转移。此外，TKT-PKM2轴还调控RCC对顺铂的敏感性，双靶向干预显示出协同抑癌效果。该研究发表于《Cell Death Discovery》，为RCC的代谢靶向治疗提供了新策略。

关键技术方法包括：基于TCGA数据库的生物信息学分析、组织芯片免疫组化（IHR）、细胞培养与基因操作（过表达/敲低）、蛋白质互作验证（Co-IP和质谱分析）、代谢功能检测（葡萄糖摄取、乳酸和ATP测定）、体外行为实验（Transwell和小室迁移）及裸鼠移植瘤模型。

High expression of TKT correlates with advanced tumor characteristics and poor prognosis in RCC patients

TCGA数据分析显示，RCC肿瘤组织中TKT mRNA表达显著高于正常组织，且高表达患者疾病特异性生存率更低。组织芯片免疫组化验证TKT蛋白在肿瘤组织中高表达，且与肿瘤大小（P=0.0265）、TNM分期（P=0.0015）和分级（P=0.0003）显著相关。生存分析表明TKT高表达患者总生存期更短（P=0.0218）。

TKT promotes RCC metastasis by enhancing cell migration and invasion in vitro and in vivo

过表达TKT可增强786-O和ACHN细胞的伤口愈合、迁移和侵袭能力，而敲低TKT则抑制这些表型。尾静脉注射实验显示，TKT过表达组小鼠肺转移灶数量和Ki-67阳性细胞显著增加，表明TKT在体内外均促进RCC转移。

TKT accelerates RCC progression by promoting tumor cell proliferation and growth in vitro and in vivo

CCK-8实验显示TKT敲低抑制细胞增殖，而过表达则促进增殖。裸鼠移植瘤模型中，TKT敲低组肿瘤体积和重量减小，Ki-67表达下降；而过表达组肿瘤生长加速，证实TKT通过促进增殖驱动RCC进展。

TKT promotes RCC growth and progression by enhancing glucose uptake, lactate production, and ATP generation

代谢检测表明TKT过表达显著提升葡萄糖摄取、乳酸和ATP水平，而敲低TKT则产生相反效果，说明TKT通过重构糖代谢支持RCC能量和生物合成需求。

Regulation of TKT to aerobic glycolysis is dependent on PKM2

质谱和Co-IP验证TKT与PKM2直接结合。PKM2敲低可逆转TKT过表达引起的糖酵解增强、增殖和转移表型，表明TKT的功能依赖PKM2。

Regulation of TKT to RCC cells metastasis and proliferation is dependent on PKM2

Transwell和CCK-8实验证实PKM2敲低抑制TKT驱动的迁移、侵袭和增殖，而PKM2过表达可挽救TKT敲低导致的表型缺陷，说明TKT-PKM2轴协同调控RCC恶性行为。

TKT modulates cisplatin sensitivity in RCC cells via regulation of PKM2

TKT过表达降低RCC对顺铂的敏感性，而敲低TKT或PKM2则增强化疗效果。联合实验表明PKM2敲低可逆转TKT介导的耐药性，提示靶向该轴或可改善RCC化疗应答。

研究结论强调TKT作为RCC代谢重编程的核心驱动因子，通过PKM2协同放大糖酵解通量，促进肿瘤增殖、转移及化疗耐药。靶向TKT-PKM2轴可能突破RCC现有治疗瓶颈，为代谢干预策略提供新方向。讨论部分指出，TKT与PKM2的互作不仅优化能量代谢，还通过维持氧化还原平衡和核苷酸合成支持肿瘤适应微环境压力。未来需进一步探索该轴在RCC异质性中的作用及靶向药物的转化潜力。