撒哈拉以南非洲三代头孢菌素耐药性：一项揭示严峻现状与地域差异的系统综述与荟萃分析

《Communications Medicine》：Third-generation Cephalosporin resistance in Sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis

为应对撒哈拉以南非洲(SSA)日益严峻的抗菌药物耐药性(AMR)挑战，Guido等人系统评估了三代头孢菌素(3GC)耐药病原体的流行状况。研究汇总了200项研究、逾35万患者数据，揭示SSA地区3GC耐药总体患病率高达45.3%，且肺炎克雷伯菌(57.7%)和肠杆菌属(54.2%)耐药率尤为突出。研究发现耐药率随时间显著上升，并存在明显东西部地域差异。该研究为SSA地区AMR防控策略的制定提供了关键流行病学证据。

　　

在人类与病原微生物的漫长斗争中，抗生素的发现曾是照亮希望的光束。然而，这道光正因抗菌药物耐药性（AMR）的阴影而变得黯淡。全球范围内，AMR正演变为一场深刻的公共卫生危机，尤其对医疗系统本就脆弱地区造成不成比例的冲击，撒哈拉以南非洲（SSA）便是其中之一。在这里，诊断能力有限、抗生素使用不规范、感染控制措施不足等问题交织，为耐药病原体的滋生和传播提供了温床。其中，三代头孢菌素（3GCs），如头孢曲松、头孢噻肟和头孢他啶，因其安全性高、抗菌谱广、疗效确切，曾是治疗严重感染，尤其是革兰氏阴性菌感染的重要武器，在SSA被广泛用作一线治疗。但细菌通过产生β-内酰胺酶（β-lactamase）等机制对这些关键药物产生耐药性，使得治疗失败风险大增，患者预后恶化，死亡率攀升。世界卫生组织（WHO）已将三代头孢菌素耐药（3GC-R）的肠杆菌目列入最高优先级的“关键”组别。尽管威胁等级如此之高，但由于替代药物匮乏，3GCs在SSA许多地方仍是经验性治疗的基石。因此，准确了解SSA地区3GC耐药的真实负担、其随时间的变化趋势以及在不同病原体、地区和医疗环境下的分布差异，对于制定有效的监测和干预策略至关重要。然而，该地区的AMR监测系统往往零散且不完整，难以全面捕捉问题的全貌。正是为了填补这一关键知识空白，由Giacomo Guido和Luisa Frallonardo等领衔的研究团队开展了这项大规模的系统综述与荟萃分析，其成果发表在《Communications Medicine》上。

为了回答“撒哈拉以南非洲3GC耐药病原体的流行率是多少”这一核心问题，研究人员严格遵循了系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO平台注册了研究方案。他们系统检索了Medline（通过Ovid）、Scopus和Web of Science三个大型数据库自建库至2024年8月16日的相关文献。研究的纳入标准包括：在SSA地区进行的观察性研究（回顾性、横断面、队列/纵向研究），报告了革兰氏阴性临床感染样本中任何3GC耐药病原体的流行率数据。排除仅报告非致病菌数据、病例报告/系列、仅关注沙门氏菌或志贺氏菌（因3GC较少作为其一线治疗）以及动物研究的相关文献。研究筛选和数据提取过程严谨，并使用Hoy等人提出的框架评估纳入研究的偏倚风险。统计学分析方面，采用随机效应模型计算合并患病率及其95%置信区间（CIs），并使用Freeman-Tukey双反正弦转换以稳定方差。通过I2统计量评估异质性，并进行了大量的亚组分析和敏感性分析（如按年份、地区、医疗机构类型、临床科室、感染类型等），以探索异质性的来源。此外，还利用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，若存在偏倚则进行剪补法分析。

研究结果

文献检索与纳入研究特征

初步检索识别出1382篇文献，去除重复后，经过标题/摘要和全文筛选，最终有200项研究被纳入本次系统综述和荟萃分析。这些研究共涉及355,136名SSA患者。纳入研究中最具代表性的国家是埃塞俄比亚（42项研究，占19.1%），超过一半（50.5%）的研究是在2019年之后发表的。大多数研究（51.4%）在大学附属医院进行。偏倚风险评估显示，65%的研究为低风险，32%为中等风险，仅3%为高风险，表明纳入研究的总体方法学质量尚可。

主要病原体的3GC耐药率

对全部200项研究的汇总分析显示，SSA地区3GC耐药病原体的总体加权患病率为45.34%（95% CI: 36.68-54.39%），表明近一半的感染可能对这类关键抗生素耐药。不同病原体间的耐药率存在显著差异：

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  大肠埃希菌（E. coli）：在180项研究、44,073名患者中，3GC耐药率为42.02%（95% CI: 37.05-47.06%），是社区获得性感染（如尿路感染）中最主要的病原体。
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  肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）：在163项研究、17,134名患者中，3GC耐药率最高，达57.68%（95% CI: 52.41-62.88%）。
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  肠杆菌属（Enterobacter spp.）：在38项研究、938名患者中，3GC耐药率为54.21%（95% CI: 40.81-67.36%），与肺炎克雷伯菌同为耐药率最高的病原体之一。
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  鲍曼不动杆菌（A. baumannii）：在28项研究、693名患者中，3GC耐药率为47.59%（95% CI: 33.26-62.09%）。
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  铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）：在40项研究、1,638名患者中，3GC耐药率为39.13%（95% CI: 27.98-50.82%）。
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  变形杆菌属（Proteus spp.）：在36项研究、2,419名患者中，3GC耐药率相对较低，为26.01%（95% CI: 15.87-37.33%）。
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  柠檬酸杆菌属（Citrobacter spp.）：在14项研究、403名患者中，3GC耐药率为54.27%（95% CI: 34.74-73.24%）。
  所有分析均观察到高度的异质性（I2 通常接近99%）。

时间趋势、地理差异与临床环境分析

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  时间趋势：分析显示，3GC耐药率随时间呈现明显的上升趋势。在2009年之前，总体耐药率约为22.8%，而在2010-2014年、2015-2020年以及2020-2024年期间，耐药率分别上升至约30.7%、41.2%和42.0%。这一趋势在多种病原体（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌）中均一致观察到，表明AMR问题在SSA持续恶化。
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  地理差异：研究发现SSA内部存在显著的地域不平衡。东非（总体耐药率59.7%）和西非（49.8%）的3GC耐药负担远高于中非（27.0%）。这种差异可能与各地医疗基础设施、抗生素处方和获取实践、监测系统覆盖度、人口流动性、抗生素监管力度以及农业用药等多种复杂因素有关。
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  临床环境：耐药率在不同医疗环境中差异显著。高风险场域包括新生儿重症监护室（NICU）、外科病房以及农村或混合型医疗机构。例如，在外科病房，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药率分别高达64.5%和85.4%。外科部位感染相关的病原体也显示出极高的耐药率。相比之下，门诊患者的耐药率普遍较低。此外，与纯城市地区相比，农村和混合型地区的3GC耐药率往往更高，这可能反映了农村地区诊断能力薄弱、抗生素使用更不规范、感染控制措施不足以及医疗资源匮乏等问题。

讨论与结论

本研究通过对SSA地区200项研究、超过35万患者数据的系统整合，清晰地揭示了三代头孢菌素耐药性在该地区已构成一个严重且不断升级的全球卫生危机。接近一半（45.3%）的革兰氏阴性菌感染对3GCs耐药，这一数字令人震惊。肺炎克雷伯菌和肠杆菌属表现出最高的耐药率，均超过50%。更令人担忧的是，耐药率在过去十多年里呈现出显著的上升趋势。

研究结果凸显了SSA地区内部存在的巨大差异。东非和西非承受着比中非更沉重的耐药负担，而农村地区以及医院内的特定高危科室（如NICU和外科病房）则是耐药问题的重灾区。这些发现与全球疾病负担（GBD）AMR合作网络报告的SSA地区与3GC耐药病原体相关的败血症高死亡率数据相呼应，表明高耐药流行率可能与不良临床结局密切相关。

该研究的深远意义在于，它为SSA地区AMR的严重性、动态变化和分布不均提供了迄今为止最全面的量化证据。三代头孢菌素在SSA的广泛应用使其耐药性的上升直接威胁到当前核心治疗策略的有效性。若无紧急和协调一致的多部门行动，耐药病原体的蔓延将导致治疗失败增加、住院时间延长、医疗费用上涨，最终造成更高的发病率和可预防的死亡率。

综上所述，Guido等人的这项研究敲响了警钟。应对SSA地区日益严峻的3GC耐药挑战，迫切需要采取多项行动：首先，必须加强AMR监测系统，建立协调统一的区域监测网络，以提高数据的质量和可比性。其次，推广和实施强有力的抗菌药物管理计划（ASP），促进抗生素的合理使用。第三，投资改善实验室基础设施和诊断能力，确保快速准确的病原体鉴定和药敏试验。第四，加强感染预防和控制措施，特别是在高危医疗环境中。最后，需要全球共同努力，包括国际卫生组织、主要捐助者和学术机构之间的合作，优先考虑对SSA的AMR缓解工作进行投资，支持其医疗基础设施建设和人员培训。唯有通过统一、多部门协作的方法，才能阻止AMR危机的进一步升级，保护SSA乃至全球传染病治疗的未来。