探索精神病的皮质谷氨酸和GABA功能紊乱：起源与后果的多中心MRS研究

《Molecular Psychiatry》：Investigating the disturbance in cortical glutamate and GABA function in psychosis and its origins and consequences

本研究针对精神分裂症中前扣带回皮层（dACC）谷氨酸（Glu）功能紊乱的时程和机制展开多中心磁共振波谱（MRS）研究。通过比较近期发病（<5年）和长期患病（>10年）患者，发现长期患者dACC谷氨酸缺陷更显著，且不受抗精神病药物累积暴露或炎症因子影响；而GABA含量在患者dACC和枕叶皮层普遍降低，且与阳性、阴性症状严重程度相关。该研究为精神分裂症病程中突触损伤和GABA能抑制缺陷的病理机制提供了直接证据。

　　

精神病，特别是精神分裂症的发病机制一直是神经科学领域的重大谜题。传统理论认为，青春期过度突触修剪可能导致疾病发生，而另一种假说则提出，疾病早期谷氨酸能神经传递过度兴奋引发精神病性症状，并通过兴奋性毒性导致突触损伤，随着病程进展，最终表现为谷氨酸缺乏和功能损害。然而，这一假说缺乏直接证据，特别是关于谷氨酸异常何时出现、如何发展以及其背后的神经生物学机制仍不清楚。

为了解决这些问题，由Bill Deakin教授领导的研究团队在《Molecular Psychiatry》上发表了题为“Investigating the disturbance in cortical glutamate and GABA function in psychosis and its origins and consequences”的多中心研究。该研究通过先进的磁共振波谱（MRS）技术，首次系统比较了不同疾病阶段患者大脑内关键神经化学物质的变化，为理解精神分裂症的神经生物学基础提供了重要见解。

关键技术方法

研究招募了近期发病（<5年，最小药物治疗）和长期患病（>10年）的精神分裂症谱系障碍患者及年龄匹配的健康对照，来自英国三个研究中心。采用多模态MRS技术（3T和7T）定量检测背侧前扣带回皮层（dACC）和枕叶皮层的谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）、γ-氨基丁酸（GABA）及谷胱甘肽（GSH）浓度。通过静脉血检测白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平，并结合临床量表评估症状严重程度、认知功能及抗精神病药物暴露史，采用稳健统计法和中介模型分析数据。

研究结果

Glutamate and GABA: effects of Diagnosis and Phase

研究证实了主要假设：与近期发病组相比，长期患病组背侧前扣带回皮层（dACC）谷氨酸（Glu）缺陷显著更大（Diagnosis × Phase交互作用，p=0.022）。

事后检验显示，近期发病组Glu未升高（p=0.574），而长期患病组Glu显著低于对照（效应量ES=-0.59, p=0.012）。dACC谷氨酰胺（Gln）未见组间差异。跨dACC和枕叶皮层的平均GABA浓度在患者中普遍降低（主效应p=0.006），效应量中等（ES=-0.48），且无疾病阶段或脑区特异性交互作用，支持GABA缺陷是精神病的普遍特征。

Glutathione and Cytokines

dACC谷胱甘肽（GSH）在患者中未出现耗竭。炎症指标方面，长期患病组的CRP和IL-6水平相对于对照的升高幅度大于近期发病组（CRP的Diagnosis × Phase交互作用p=0.047），且患者整体CRP（p=0.004）和IL-6（p=0.003）水平高于对照。

Correlation analysis of mechanistic markers and confounders

相关性分析揭示了变量间的复杂关系。

dACC Glu、Gln和GSH三者间呈正相关。低dACC GABA与更严重的阳性症状（r=-0.24, p=0.014）和阴性症状（r=-0.20, p=0.040）相关，但dACC Glu与症状无显著关联。在近期发病组中，dACC GSH与IL-6呈负相关（r=-0.30, p=0.037），提示早期炎症与氧化应激可能存在联系。年龄、病程、当前或累积抗精神病药物暴露（AP-day, AP-life）与dACC Glu无显著相关。累积药物暴露（AP-life）与较高体重指数（BMI）和较低IL-6相关，提示其可能的抗炎作用。

Mediation analysis of the dACC glutamate deficit in Established patients

中介模型深入分析了长期患病组dACC Glu缺陷加大的潜在机制。

分析表明，抗精神病药物暴露（AP-day, AP-life）不能中介疾病阶段对dACC Glu缺陷的影响（直接效应β=-0.57, p=0.023）。长期患病组CRP的升高完全由AP-life通过BMI的间接通路所介导。对于IL-6，在控制了AP-life（既通过BMI增加IL-6，又直接降低IL-6）的混合效应后，揭示了疾病阶段对IL-6升高的直接效应（β=0.71, p=0.003）。然而，即使存在这种阶段相关的IL-6升高，它并不能中介dACC Glu的缺陷（间接效应p=0.11），阶段对Glu的直接效应依然显著（β=-0.61, p=0.01）。

研究结论与意义

本研究通过精细的病例分层和多中心设计，为精神分裂症神经化学病理提供了关键证据。主要结论是：dACC谷氨酸（Glu）缺陷在疾病长期阶段更为显著，这一现象并非由抗精神病药物累积暴露、伴随的炎症因子（IL-6, CRP）升高或氧化应激（GSH耗竭）所介导。这表明在精神病症状出现后，可能存在一个导致突触减少的渐进过程，但本研究未找到支持早期兴奋性毒性、神经炎症或氧化应激是其直接驱动因素的强有力证据。

尤为重要的是，研究发现GABA含量在患者dACC和枕叶皮层普遍降低，且与疾病阶段和药物暴露无关。较低dACC GABA水平与更严重的阳性和阴性症状显著相关，强烈提示GABA能抑制功能缺陷在精神病症状的病理生理中扮演着核心角色，尽管其作用似乎并非通过解除对谷氨酸能神经元的抑制来实现。

这些发现挑战了简单的早期兴奋性毒性导致晚期突触丢失的线性模型，强调需要更复杂的模型来解释精神病的病程演变。研究结果将未来治疗策略的焦点引向了纠正GABA能功能障碍，并为利用MRS生物标志物追踪疾病进展和治疗反应奠定了基础。这项研究深化了对精神分裂症神经生物学基础的理解，为开发新的干预措施指明了方向。