氯胺酮能够抑制小胶质细胞的激活和脑单核细胞的浸润，同时促进外周调节性免疫细胞的活性，从而缓解脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁样行为

《Molecular Psychiatry》：Ketamine reduces microglial activation and brain monocyte infiltration and promotes peripheral regulatory immune cells, relieving lipopolysaccharide (LPS)-induced depressive-like behavior in mice

凯特林通过非竞争性拮抗NMDA受体增强神经可塑性，其快速持久的抗抑郁作用与抗炎免疫调节机制相关。研究采用LPS诱导的抑郁模型小鼠，发现凯特林改善绝望和快感缺失行为，同时减少血液Ly6G+中性粒细胞和脑组织Ly6C+单核细胞浸润，抑制小胶质细胞激活。脾脏中，凯特林促使急性T细胞反应减少，CD4+CD69+TIM-3+调节性T细胞增加，并促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化。通过MK-801（NMDA拮抗剂）和rapamycin（mTOR抑制剂）验证，提示抗炎与抗抑郁作用可能通过NMDA受体和mTOR通路协同实现，为抑郁症治疗提供新靶点。

　　

摘要

氯胺酮已被证明是一种快速且持续有效的抗重度抑郁症（MDD）治疗方法，适用于对传统疗法无反应的患者。其疗效部分归因于其对中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的非竞争性拮抗作用，这种作用能够增强神经可塑性。然而，MDD的发病机制非常复杂，大量证据表明炎症可能在MDD的发病和维持过程中起重要作用。此外，氯胺酮的快速且持久的抗抑郁效果可能与其抗炎和免疫调节作用有关。为了研究氯胺酮的抗抑郁和抗炎作用，我们使用了脂多糖（LPS）诱导的抑郁样小鼠模型。通过尾部悬吊试验（TST）和蔗糖偏好试验（SPT）来评估抑郁样行为。同时，利用流式细胞术对血液、脾脏和大脑中的细胞进行了免疫表型分析。结果表明，给予10–20毫克/千克剂量的氯胺酮可缓解LPS诱导的抑郁样小鼠的绝望感和快感缺失症状（TST和SPT试验结果支持这一点）。行为变化伴随着血液中Ly6G⁺中性粒细胞的减少以及抗炎型Ly6C^low/neg单核细胞的增加。氯胺酮治疗还减少了CD45^highLy6G^negLy6C^high单核细胞向大脑的浸润，并抑制了小胶质细胞的活化（CD45^lowCD11b^high）。在脾脏中，氯胺酮抑制了LPS诱导的急性T淋巴细胞反应（CD3⁺CD4^negCD8^neg）的扩张，同时增加了具有调节功能的CD4⁺CD69⁺TIM-3⁺淋巴细胞的比例。氯胺酮还使脾脏巨噬细胞向抗炎型的CD206⁺M2表型转变。最后，我们通过使用另一种NMDA受体拮抗剂MK-801和mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素，证明了氯胺酮的抗炎和抗抑郁作用之间存在关联，这可能是其共同的作用机制。这些发现揭示了氯胺酮的多重作用机制，进一步凸显了其在治疗MDD方面的潜力，尤其是对于伴有显著炎症的患者。