分析化学中的测量不确定性评估：利用改进的电子表格方法研究线性假设

《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》：Measurement uncertainty evaluation in analytical chemistry: Investigating the linearity assumption using an enhanced spreadsheet approach

测量不确定度评估中Kragten方法对非线性比率模型的适用性研究。采用增强Kragten法和蒙特卡洛模拟发现，比率模型（如y=x1/x2）在输入不确定度＞15%时导致输出分布不对称，传统方法低估不确定度，影响合规性判断。

　　测量不确定度在分析化学中扮演着至关重要的角色，尤其是在符合性评估和监管决策过程中。它不仅影响到对测量结果的解读，还可能直接决定是否符合特定的规范或标准。然而，传统的不确定性评估方法，如Kragten表格法，通常基于测量模型的局部线性假设。这种假设在许多情况下是合理的，但在某些涉及输入量比值的化学测量模型中，可能并不成立。这种非线性行为会导致输出分布的不对称性，从而影响不确定性估计的准确性，进而可能引发错误的符合性判断。

在本研究中，我们探讨了三种常见的涉及输入量比值的测量模型，并利用改进后的Kragten表格方法来评估这些模型是否满足局部线性假设。通过比较正向和反向的灵敏度系数，并分析不确定性估计之间的相对差异，我们识别了模型中的非线性偏差。此外，蒙特卡洛模拟进一步验证了非线性模型会生成不对称的输出分布，这种分布会对95%置信区间（覆盖区间）的准确性产生显著影响。特别是在输入量的不确定性超过15%的情况下，Kragten方法计算出的覆盖区间与蒙特卡洛模拟结果之间出现了明显的不一致。这种不一致在极端值落在预期覆盖区间的下限或上限时尤为明显，进一步强调了在非线性模型中使用传统方法可能导致的误判风险。

为了更好地理解这些模型的行为，我们进行了系统的模拟实验。所有数据都是通过计算机生成的，从而能够控制模型非线性对测量不确定度传播的影响。我们选择了三种代表性的测量模型：模型A为 y = x?/x?，模型B为 y = x?/(x? + x?)，模型C为 y = (x? + x?)/x?。这些模型在化学分析和制药领域中非常常见，例如稀释因子的计算、回收率研究以及相对成分的测量。通过这些模型，我们能够更全面地了解非线性行为如何影响最终的测量结果和不确定性评估。

Kragten表格法是一种数值实现的不确定性传播方法，通常以简化的工作表形式呈现。该方法的基本思想是将每个输入量的不确定性纳入考虑，并通过改变每个输入量的值来估算其对输出量的影响，从而近似计算出灵敏度系数。随后，将这些灵敏度系数的平方和开根号，得到总的标准不确定度。这种方法的优势在于其操作简便，适合在日常分析工作中快速应用。然而，它依赖于模型的局部线性性，因此在非线性模型中可能无法准确反映测量结果的不确定性。

在本研究中，我们提出了一种改进的Kragten表格方法，以更有效地检测模型中的非线性偏差。这一方法不仅保留了传统Kragten方法的简便性，还引入了额外的分析步骤，例如通过比较正向和反向灵敏度系数来识别非线性行为。这种方法能够在不引入复杂数学计算的情况下，对模型的不确定性传播行为进行更精确的评估。此外，我们还利用蒙特卡洛模拟对非线性模型的输出分布进行了验证，结果显示这些模型确实会产生不对称的分布，而这种分布会显著影响置信区间的准确性。

在符合性评估中，通常需要判断测量值及其不确定性是否落在规定的限值范围内。例如，在药品质量控制中，需要确保产品的纯度、浓度等指标符合标准要求。为了提高判断的准确性，通常会使用“保护带”（guard bands）来调整限值，以考虑测量不确定度的影响。然而，如果测量不确定度的估计存在偏差，特别是在非线性模型中，这种调整可能无法有效减少误判的风险。因此，识别模型中的非线性行为并对其进行适当的不确定性评估，对于提高符合性判断的可靠性至关重要。

本研究的另一个重要发现是，非线性模型的不确定性传播行为与传统线性模型存在显著差异。在非线性模型中，由于输出分布的不对称性，测量值落在限值范围内的概率可能与线性模型下的概率不同。例如，在某些情况下，测量值可能更倾向于落在限值的某一侧，从而导致对符合性状态的误判。这种不对称性在输入量的不确定性较高时尤为明显，因此在实际应用中，需要特别关注这种情况。通过改进的Kragten表格方法，我们能够更准确地识别这些非线性偏差，并据此调整不确定性评估策略，以提高最终结论的可靠性。

此外，我们还发现，传统的不确定性评估方法在处理非线性模型时可能会低估或高估测量结果的不确定性。这种低估或高估可能会导致错误的决策，例如在某些情况下，测量值可能被误判为符合规范，而实际上其不确定性已经超出了允许的范围。反之，在其他情况下，测量值可能被错误地判定为不符合规范，尽管其实际值可能处于可接受的范围内。因此，识别模型中的非线性行为并采用更精确的不确定性评估方法，对于确保测量结果的可靠性以及做出科学合理的决策具有重要意义。

在实际应用中，改进后的Kragten表格方法提供了一种实用且易于操作的工具，能够帮助分析人员更有效地检测模型中的非线性偏差。这种方法不仅适用于复杂的化学测量模型，也适用于简单的比值模型。通过将输入量的不确定性与输出量的变化进行对比，可以直观地识别模型的非线性特征，并据此调整不确定性评估策略。这种方法的优势在于其灵活性和可扩展性，可以适用于不同的测量模型和应用场景。

本研究的结果表明，改进后的Kragten表格方法在检测非线性模型中的偏差方面表现出色。通过比较正向和反向灵敏度系数，我们能够更准确地识别模型中的非线性行为，并据此评估不确定性传播的准确性。此外，蒙特卡洛模拟的结果进一步支持了这一方法的有效性，表明非线性模型确实会产生不对称的输出分布，而这种分布会对置信区间的准确性产生重要影响。因此，改进后的Kragten表格方法不仅能够提高不确定性评估的准确性，还能够帮助分析人员更好地理解模型的不确定性传播行为。

在化学分析和制药领域，不确定性评估的准确性直接影响到产品质量控制和监管决策。因此，采用更精确的不确定性评估方法，特别是能够识别非线性行为的方法，对于提高测量结果的可靠性至关重要。改进后的Kragten表格方法提供了一种可行的解决方案，能够在不引入复杂数学计算的情况下，对模型的非线性行为进行有效检测，并据此调整不确定性评估策略。这种方法不仅适用于实验室中的日常分析工作，还能够用于更复杂的质量控制和监管评估场景。

为了确保不确定性评估的准确性，分析人员需要具备对测量模型和其潜在非线性行为的理解。在实际操作中，可以通过改进的Kragten表格方法对模型进行初步评估，以识别是否存在非线性偏差。如果发现模型存在非线性行为，可以进一步采用蒙特卡洛模拟或其他更复杂的不确定性评估方法，以获得更精确的不确定性估计。这种方法能够帮助分析人员在面对复杂的测量模型时，做出更科学、更可靠的决策。

本研究的结论表明，改进后的Kragten表格方法在检测测量模型中的非线性行为方面具有显著优势。通过比较正向和反向灵敏度系数，以及分析不确定性估计的相对差异，我们能够更准确地识别模型的非线性特征。此外，蒙特卡洛模拟的结果进一步验证了这一方法的有效性，表明非线性模型确实会产生不对称的输出分布，而这种分布会对置信区间的准确性产生重要影响。因此，改进后的Kragten表格方法不仅能够提高不确定性评估的准确性，还能够帮助分析人员更好地理解模型的不确定性传播行为。

在实际应用中，改进后的Kragten表格方法可以作为一种辅助工具，帮助分析人员在不确定性评估过程中识别潜在的非线性偏差。这种方法的简便性和可操作性使其在日常分析工作中具有较高的实用性。同时，它也能够作为更复杂不确定性评估方法的补充，为分析人员提供更多的信息和更可靠的评估结果。通过采用这种方法，可以有效减少因非线性行为导致的不确定性估计偏差，从而提高符合性评估的准确性和可靠性。

综上所述，测量不确定度的评估在化学分析和制药领域中具有重要的实际意义。传统的Kragten表格方法虽然在许多情况下是有效的，但在涉及非线性模型的情况下可能会产生偏差。通过改进的Kragten表格方法，我们能够更准确地识别模型中的非线性行为，并据此调整不确定性评估策略。这种方法不仅能够提高测量结果的可靠性，还能够帮助分析人员做出更科学、更合理的决策。在未来的研究和实践中，应进一步推广和应用这种方法，以确保测量不确定度评估的准确性和科学性。