综述：从静止状态到增殖：驱动马拉塞兹上皮细胞激活并增殖为炎症性根囊性病变的分子机制

《INTERNATIONAL ENDODONTIC JOURNAL》：From Quiescence to Proliferation: Molecular Mechanisms Driving Malassez Epithelial Cell Activation and Proliferation Into Inflammatory Radicular Cystic Transformation

本研究系统综述了炎症性根尖周病变（PG）向根尖周牙骨质囊（IRC）转化的分子机制，重点解析了Malassez上皮剩余（ERMs）的激活与增殖调控网络。发现ERMs的病理增殖源于免疫-基质-上皮三者的协同作用，其中IL-1β、IL-6等炎症因子通过NF-κB、JAK-STAT等通路促进FGF-7/KGF介导的MAPK信号传导，同时TGF-β/Smad2轴的抑制解除和IGF-BP6的蛋白酶解释放生物活性IGF-II形成正反馈，导致ERMs突破G0期静止状态。研究还揭示了M1型巨噬细胞极化、Th17优势免疫应答及MMP-13的基质降解作用在囊腔形成中的关键作用，并提出靶向FGFR2-IIIb、IL-6信号通路及MMP-13的分子疗法

　　这篇研究文章聚焦于牙源性根尖囊肿（Inflammatory Radicular Cysts, IRCs）的形成机制，探讨了从根尖周炎（Periapical Granuloma, PG）到IRC的转化过程。文章提出，尽管大多数PG中都含有牙源性上皮细胞，但只有少数会发展为IRC，这说明在这一转化过程中，存在特定的分子和免疫调控机制。通过系统回顾相关文献，研究揭示了多种生物因子、信号通路以及免疫细胞的相互作用如何共同影响牙源性上皮细胞（Malassez epithelial remnants, ERMs）的激活与增殖，进而导致病理性的上皮细胞增生和囊肿形成。

ERMs源自赫尔特威格上皮根鞘（Hertwig's epithelial root sheath, HERS），这是牙齿发育过程中形成的一种上皮结构。在牙齿发育完成后，这些上皮细胞会残留在牙周膜（periodontal ligament, PDL）中，作为潜在的干细胞储备。这些细胞通常处于静止状态，但在特定的免疫刺激或炎症环境中会被激活，从而进入细胞周期并引发增殖。这一过程可能受到多种细胞因子和生长因子的影响，例如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和成纤维细胞生长因子（FGF）等。

在生理条件下，ERMs的静止状态主要由低水平的生长因子维持，而慢性炎症会显著上调这些因子的表达，从而促进上皮细胞的激活。例如，FGF-7/KGF在牙周组织中由成纤维细胞分泌，能够激活FGFR2-IIIb受体，进而启动MAPK/PI3K-AKT信号通路，维持上皮细胞的正常增殖和存活。然而，当这些信号通路被异常激活，例如持续性炎症导致FGF-7/KGF过表达，或FGFR2-IIIb受体异常激活，就会引发不受控制的上皮增殖，推动根尖周病变向IRC转化。

TGF-β信号通路在维持上皮细胞静止方面具有重要作用，特别是在抑制细胞周期相关基因的表达方面。然而，在炎症环境中，TGF-β的抑制作用可能被干扰，例如通过IL-1β激活NF-κB信号通路，从而导致TGF-β/Smad信号的抑制，使得ERMs脱离静止状态并开始增殖。这种免疫-上皮交叉调控在根尖周炎的病理进展中扮演了关键角色。

此外，胰岛素样生长因子（IGF）系统也在调控ERMs的增殖中发挥着作用。IGF-BP-6能够将IGF-II与细胞结合，从而抑制其促有丝分裂信号。但在强烈的炎症条件下，IGF-BP-6可能被蛋白酶（如猫蛋白酶D）裂解，释放出生物活性的IGF-II，进而通过自分泌或旁分泌机制促进上皮细胞的增殖。这种机制在慢性炎症的背景下显得尤为重要，因为持续的炎症可能激活IGF-BP-6的裂解，导致ERMs的过度增殖和病理性转化。

研究还指出，IL-6在这一过程中具有双重作用。一方面，它通过经典信号通路与膜结合的IL-6受体（mIL-6R）结合，激活JAK-STAT3、MAPK和PI3K-AKT等信号通路，促进上皮细胞的增殖和迁移。另一方面，IL-6还可能通过转信号（trans-signalling）机制，即与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合，激活其他细胞类型的信号通路，从而进一步增强炎症反应和上皮细胞的激活。这一机制可能在根尖周炎的进展中起到关键作用。

此外，研究强调了M1型巨噬细胞在这一过程中的重要性。M1巨噬细胞在根尖周炎中表现出强烈的促炎特性，它们通过释放IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子，激活ERMs的增殖。这些细胞因子通过多种信号通路，如NF-κB、STAT和PI3K-AKT，促进细胞周期进入，维持持续的炎症状态。相反，M2型巨噬细胞则倾向于抑制炎症，促进组织修复和ERMs的静止状态。在慢性炎症环境中，M1型巨噬细胞的主导地位可能使根尖周病变逐渐转化为IRC。

文章还提到，T细胞亚群（如Th1、Th17和Treg）在调控ERMs的增殖和炎症反应中起着关键作用。Th1细胞通过释放IFN-γ、TNF-α和IL-2，促进M1型巨噬细胞的极化，从而维持炎症反应和上皮细胞的激活。Th17细胞则通过IL-17和IL-22等细胞因子，加强炎症反应并促进上皮细胞的迁移和增殖。Treg细胞则通过分泌IL-10和TGF-β，抑制Th1/Th17的效应细胞活性，从而维持根尖周微环境的稳态。

免疫细胞之间的相互作用，如B细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）和巨噬细胞，共同构建了根尖周炎症的复杂网络。这些细胞通过释放多种细胞因子和生长因子，影响ERMs的增殖状态。例如，DCs通过TLRs识别微生物和宿主成分，进而激活Th1和Th17细胞，促进炎症反应。此外，树突状细胞还能激活TGF-β信号，这在维持ERMs的静止状态中起着重要作用。

研究还指出，某些分子标志物，如Ki-67、PCNA和CD34，能够反映上皮细胞的增殖活性和炎症程度。Ki-67是细胞周期中的关键蛋白，其表达水平与上皮细胞的增殖能力密切相关。PCNA则与DNA复制和细胞周期进展直接相关，是细胞增殖的重要标志物。CD34则主要与血管生成和炎症反应相关，其表达水平可能与局部炎症程度和微环境变化相关。

文章进一步提出，未来的研究应关注这些分子机制的深入解析，包括单细胞RNA测序、三维类器官模型和CRISPR基因编辑技术，以更好地理解ERMs的分子可塑性以及其在根尖周炎向IRC转化中的作用。此外，文章还提到，通过调控这些分子机制，如抑制IL-6转信号、MEK1/2通路或增强凋亡信号，可能为根尖周病变的治疗提供新的思路，从而避免或逆转囊肿形成。

总体而言，该研究为理解根尖周囊肿的形成提供了重要的分子和细胞层面的依据，揭示了多种信号通路和免疫细胞在这一过程中的作用。这些发现不仅有助于更精确地诊断和预后评估，还可能为开发靶向治疗策略提供理论支持。未来的研究需要进一步结合临床数据，以验证这些机制在人体中的实际应用，并探索更有效的治疗手段。