米利库珠单抗在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中的疗效和安全性（SHINE-1）：一项多中心、开放标签、非随机化的二期试验

《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Efficacy and safety of mirikizumab in paediatric participants with moderately-to-severely active ulcerative colitis (SHINE-1): a multicentre, open-label, non-randomised phase 2 trial

该研究评估了mirikizumab在儿童中治疗中重度溃疡性结肠炎的疗效与安全性，结果显示69.2%患者临床响应，38.5%达临床缓解，未发现严重安全性问题。

　　

Jess L Kaplan|Athos Bousvaros|Dan Turner|Marla Dubinsky|Amy Larkin|Jordan Johns|Yuki Otani|Wallace Crandall|Wendy J Komocsar|Jeffrey S Hyams

美国马萨诸塞州波士顿儿童医院儿科胃肠病学与营养科

摘要

背景

Mirikizumab是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，它针对IL-23的p19亚单位，在成人溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中显示出良好的疗效和安全性。本研究评估了mirikizumab在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中的药代动力学、疗效和安全性。

方法

这项为期52周的多中心、开放标签、非随机、II期研究招募了来自加拿大、以色列、日本、韩国和美国的19个中心的患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者（2至18岁），这些患者对皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂或JAK抑制剂的治疗反应不足或无效，或存在不耐受。患者在第0周、第4周和第8周接受静脉注射的mirikizumab，剂量分别为5 mg/kg（体重≤40 kg）或10 mg/kg（体重>40 kg），或300 mg（体重>40 kg）。临床反应通过改良的Mayo评分（mMS）来判定。在第12周达到反应的患者进入维持期，此后每4周接受一次皮下注射的mirikizumab，剂量分别为50 mg（体重≤20 kg）、100 mg（体重>20至≤40 kg）或200 mg（体重>40 kg）。第12周未达到反应的患者在第48周前再接受三次静脉注射（剂量同上），之后继续进行皮下维持治疗。本研究的主要结果为安全性和疗效数据；药代动力学数据已另行报告。纳入的受试者包括至少接受过一次治疗的个体，无论其是否严格遵循研究方案。该研究已在美国的ClinicalTrials.gov（登记号为NCT04004611）注册。

发现

2020年5月18日至2023年3月15日期间，共有26名患者入组；平均年龄为11.8岁（标准差3.4岁），平均体重为40.5公斤（标准差16.0公斤）。其中15名（58%）为女性，11名（42%）为男性。在第12周时，18名（69.2%，95% CI 50.0–83.5）患者的mMS评分显示临床反应，10名（38.5%，95% CI 22.4–57.5）达到临床缓解，14名（53.8%，95% CI 35.5–71.2）达到内镜缓解，4名（15.4%，6.2–33.5）出现组织学-内镜黏膜改善（HEMI），1名（3.8%，0.7–18.9）出现组织学-内镜黏膜完全缓解（HEMR），12名（46.2%，28.8–64.5）达到症状缓解。根据儿科溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）评估，26名患者中有20名（76.9%，95% CI 57.9–89.0）在12周时达到临床反应，10名（38.5%，22.4–57.5）达到临床缓解。在第52周时，26名患者中有14名（53.8%，35.5–71.2）基于mMS评分达到临床缓解，10名（38.5%，22.4–57.5）基于mMS评分处于临床缓解状态，14名（53.8%，35.5–71.2）基于PUCAI评分达到临床缓解，13名（50.0%，32.1–67.9）基于PUCAI评分处于临床缓解状态。在第52周时，26名患者中有10名（38.5%，95% CI 22.4–57.5）达到内镜缓解，9名（34.6%，19.4–53.8）出现HEMI，9名（34.6%，19.4–53.8）出现HEMR，12名（46.2%，28.8–64.5）达到症状缓解。在截至第52周的12周内，26名患者中有10名（38.5%，95% CI 22.4–57.5）未使用皮质类固醇或未接受溃疡性结肠炎相关手术即可达到临床缓解。在诱导期和维持期内，3名（12%）患者发生了严重不良事件（非感染性阑尾炎、溃疡性结肠炎加重和假关节形成），其中1名（4%）因溃疡性结肠炎加重而退出研究。最常见的不良事件包括COVID-19（26名患者中的6名[23%]）、注射部位疼痛（6名[23%]）、头痛（5名[19%]）、发热（4名[15%]）和病毒性上呼吸道感染（4名[15%】）。

解读

Mirikizumab在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中表现出良好的安全性和疗效。这些结果支持进一步在儿童人群中评估mirikizumab的效果。

资助

礼来公司（Eli Lilly and Company）。

引言

目前，抗TNF抗体英夫利昔单抗（infliximab）和阿达利姆单抗（adalimumab）是唯一获批用于治疗儿童溃疡性结肠炎的生物制剂，但由于对治疗持久性的担忧，停药率仍然较高。1, 2, 3 回顾性队列研究显示，儿童溃疡性结肠炎患者的生物制剂停药率高于克罗恩病患者。4 生物制剂更换的主要原因是免疫原性和疗效不佳，而急性或延迟性过敏反应以及严重和机会性感染等安全问题也可能限制某些患者继续使用现有疗法。5

白细胞介素（IL）-23主要由抗原呈递细胞产生，属于IL-12细胞因子家族，由IL-12p40和IL-23p19亚单位组成。6, 7 活动性溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中IL-23的表达水平升高。8, 9 全基因组关联研究将IL-23通路相关分子与溃疡性结肠炎的风险联系起来，支持将IL-23/Th17通路作为治疗靶点。10 与广泛的免疫抑制相比，选择性抑制IL-23信号通路可能在减少感染方面具有优势。11, 12

Mirikizumab是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，靶向IL-23的p19亚单位，在成人溃疡性结肠炎患者中显示出疗效。13, 14, 15 本文报告了针对中度至重度活动性溃疡性结肠炎儿童的SHINE-1 II期研究的52周疗效和安全性结果。

研究设计与参与者

SHINE-1是一项II期、多中心、开放标签研究，旨在评估mirikizumab在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中的安全性、药代动力学、药效学和疗效。关于药代动力学和药效学的主要研究结果已发表；16 本文讨论次要目标——疗效和安全性。该研究在加拿大、以色列、日本、韩国和美国的19个中心进行。

结果

2020年5月18日至2023年3月15日期间，共有49名患者入组，其中23名在筛选阶段失败（n=22）或退出研究（n=1；图1）。筛选失败的最常见原因是未达到中度至重度疾病标准（22名患者中的11名[50%]），或在筛查内镜检查后30天内检测到艰难梭菌（C difficile）或其他肠道病原体（6名[27%）。剩余的26名患者根据具体条件被分配到不同的治疗组。

讨论

本研究结果表明，mirikizumab治疗儿童溃疡性结肠炎患者在多种疾病活动度指标上均显示出临床改善。亚组分析也表明，对于之前对生物制剂治疗无效的患者，mirikizumab仍具有疗效，提示其可能适用于难治性病例。安全性分析显示，mirikizumab在儿童患者中的安全性良好。

利益声明

JLK从UptoDate公司获得了 royalties。AB从AbbVie、Arena Pharmaceuticals、Bristol Myers Squibb、Buhlmann Diagnostics、Eli Lilly and Company、Janssen、ProciseDx和Takeda公司获得了研究支持；曾担任Best Doctors、Eli Lilly and Company、Fresenius Kabi和Takeda公司的顾问；并从波士顿大学和UptoDate公司获得了酬金和 royalties。DT从AbbVie、Bristol Myers Squibb、Celgene公司获得了咨询费、研究资助、royalties和/或酬金。

致谢

本项工作由礼来公司（Eli Lilly and Company）资助。我们感谢参与这些研究的参与者及研究站点工作人员，特别是在COVID-19大流行期间所付出的努力。同时感谢指导委员会成员以及Eli Lilly and Company的Vipin Arora和Tian Tian（美国印第安纳州印第安纳波利斯）在统计审查方面的协助。感谢Farokh Dotiwala和Nicholas Paquette（Syneos Health，美国北卡罗来纳州莫里斯维尔）在医学写作方面的支持，以及Abbas Kassem（Syneos Health）在质量审查方面的贡献。