长期接触尼古丁会促进信号追踪行为，并增加伏隔核（nucleus accumbens）和眶额皮质（orbitofrontal cortex）中FosB/DFosB的活性

《Learning and Motivation》：Chronic nicotine facilitates sign tracking behavior and FosB/DFosB activity in the nucleus accumbens and the orbitofrontal cortex

慢性尼古丁暴露促进标志追踪行为并增加腹侧纹状体和眶额皮质FosB/DFosB表达

　　在当前的研究中，科学家们关注了尼古丁依赖的形成与维持过程中，个体在学习和动机过程中的差异性。这些差异被认为对理解成瘾机制至关重要。研究发现，尼古丁不仅具有基本的奖励作用，还能增强与奖励相关环境线索的激励价值，这种效应可能对易感人群的烟草依赖发展尤为关键。为了深入探讨这一现象，研究者采用了帕夫洛夫自动塑造任务（Pavlovian autoshaping tasks）这一实验方法，用于观察药物对奖励激励价值的影响。

在这些实验中，通常会出现两种不同的表型：信号追踪者（Sign Trackers, ST）和目标追踪者（Goal Trackers, GT）。虽然这两种表型的个体都能形成条件刺激（CS）与无条件刺激（US）之间的联系，但信号追踪者在条件刺激上表现出更强的激励显著性（incentive salience）。激励显著性指的是一个刺激所具有的感知和动机属性，使其变得吸引人并具有吸引力。这种属性通常具有三个特点：首先，它能够吸引注意力，促使个体接近该刺激；其次，它本身具有吸引力，可以用来强化后续的行为；最后，它的存在能够激发动机状态，促使个体寻找奖励，并且能够增强其他行为的动机。

在激励显著性模型的背景下，伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）和眶额皮层（Orbitofrontal Cortex, OFC）被认为是信号追踪行为的关键脑结构。这些区域的多巴胺能传递和D1型多巴胺受体的正常功能与信号追踪行为的形成密切相关。此外，研究还表明，伏隔核的损伤会导致条件性接近行为的减少，而眶额皮层的损伤则会影响条件刺激的激励显著性。这些发现强调了这两个脑区在激励显著性处理中的重要性。

尼古丁作为维持吸烟依赖的主要活性成分，其作用不仅限于直接的奖励效果，还可能增强与奖励相关的刺激的激励属性。例如，有研究表明，尼古丁预处理可以增加在条件刺激出现时进入食饵盒的次数，同时还能增强对之前与水奖励相关刺激的反应。这些结果支持了尼古丁可能通过增强奖励相关线索的激励属性来促进成瘾行为的假设。

从神经生物学的角度来看，物质使用障碍理论认为，尼古丁作为奖励激励属性的增强剂，其行为影响可能涉及长期的脑回路变化。这些变化通常伴随着Fos家族转录因子的表达变化，其中FosB蛋白及其截断变体DFosB尤为关键。FosB是由FOS基因编码的转录因子，它能够与Jun蛋白家族形成异二聚体，从而形成激活蛋白-1（AP-1）复合物，该复合物能够结合到特定的启动子序列上，进而调控基因的表达或抑制。DFosB的表达依赖于D1型多巴胺受体的激活，并且在反复接触滥用物质后，其表达水平会显著增加。这些特性使得DFosB被认为可能在调节长期神经形态、突触结构和与反复物质使用相关的动机行为方面发挥作用。

已有研究表明，尼古丁的反复使用会导致伏隔核中FosB/DFosB的表达增强。例如，Pich等人（1997）发现，反复的尼古丁自给行为增加了伏隔核中一种35千道尔顿的Fos相关抗原的表达，以及AP-1结合活性的增加。Xiong等人（2011）进一步发现，连续一周的尼古丁给药显著增加了伏隔核中DFosB的表达水平。然而，关于尼古丁对眶额皮层中FosB/DFosB表达的影响研究较少。尽管如此，已有证据表明，其他物质如可卡因的长期暴露也会导致前额叶区域DFosB的增加，这表明尼古丁可能也会影响类似的脑区。

研究者注意到，尽管尼古丁的预处理可以增强信号追踪行为，但也有研究指出尼古丁可能同时增强目标追踪行为，这表明个体的先天倾向可能会影响尼古丁的效果。为了更深入地探讨这一现象，本研究选择了一种特定的表型——信号追踪者（ST）进行实验，以评估慢性尼古丁暴露对其行为和脑内FosB/DFosB表达的影响。选择这一表型的原因包括：首先，研究者实验室中ST表型的比率较高；其次，ST表型被认为是研究成瘾易感性的有价值的模型，因为它们倾向于将特定的线索赋予动机价值。这种对线索的过度关注可能导致这些线索获得不适应性的意义，从而促进如渴望和复发等成瘾相关行为的出现。此外，ST表型表现出比目标追踪者（GT）更高的冲动性和风险承担倾向，这些行为特征与物质使用障碍密切相关。

本研究的核心目标是评估慢性尼古丁暴露对信号追踪行为的影响，以及其对伏隔核和眶额皮层中FosB/DFosB表达的调节作用。研究结果表明，慢性尼古丁暴露显著促进了信号追踪行为的形成，并增加了这两个脑区中FosB/DFosB的表达水平。这一发现不仅支持了尼古丁在增强奖励相关线索的激励属性方面的角色，还暗示了尼古丁可能通过影响这些脑区的分子机制来促进成瘾行为的发展。

在实验设计上，研究使用了42只实验前未接触过任何药物的Wistar雄性大鼠，这些大鼠在实验开始时大约11周龄。所有大鼠均被单独饲养，并在恒定的环境条件下进行实验，包括温度（21±3°C）、湿度（40±10%）以及12小时光照/12小时黑暗的昼夜节律。在实验开始时，所有大鼠均处于食物剥夺状态，并维持在正常体重的85%左右。通过主成分分析（PCA）对实验结束后的大鼠进行分类，研究者确定了ST、GT以及中间表型的比例。

研究结果显示，慢性尼古丁暴露的大鼠在自动塑造训练中表现出更快的杠杆导向行为形成，并且在训练过程中进入食饵盒的次数有所减少。然而，由于这些行为是在条件刺激出现时记录的，因此无法完全排除这些反应可能是未条件性的。此外，研究者还发现，尼古丁对信号追踪和目标追踪行为的影响似乎并不源于其引起的普遍性亢奋。这一发现进一步表明，尼古丁的作用可能具有特定的神经机制，而不是简单的整体兴奋性增强。

本研究的结果为理解尼古丁如何影响个体对奖励相关线索的反应提供了新的视角。特别是在易感人群中，尼古丁可能通过增强这些线索的激励属性，从而促进依赖行为的形成。此外，研究还揭示了FosB/DFosB在这一过程中的潜在作用，表明这些转录因子可能参与调节与成瘾相关的神经可塑性。这种神经可塑性可能涉及神经元形态的长期变化、突触结构的调整以及行为模式的改变。

在临床和公共卫生层面，这些发现具有重要意义。首先，它们强调了个体差异在成瘾发展中的作用，提示针对特定表型的干预措施可能更有效。其次，研究结果表明，尼古丁的激励增强效应可能在青少年和年轻成年人中尤为显著，因为这一群体更容易受到电子烟等新型烟草产品的吸引。因此，了解尼古丁如何影响这些个体的动机过程，对于制定有效的预防和干预策略至关重要。

此外，研究还提供了关于尼古丁对脑内分子机制影响的深入信息。FosB/DFosB的表达变化不仅反映了神经活动的强度，还可能预示着长期的神经适应过程。这种适应可能涉及突触可塑性的改变，从而影响个体对奖励线索的反应模式。这些变化可能与成瘾行为的维持和复发有关，因此，研究FosB/DFosB在尼古丁依赖中的作用，有助于揭示成瘾的神经基础，并为开发新的治疗策略提供理论依据。

总的来说，本研究通过实验验证了慢性尼古丁暴露对信号追踪行为的促进作用，并揭示了其对伏隔核和眶额皮层中FosB/DFosB表达的影响。这些发现不仅深化了我们对尼古丁作用机制的理解，还为未来研究成瘾的个体差异提供了新的方向。研究者还指出，这些结果可能对理解人类尼古丁依赖的发展具有重要的参考价值，特别是在那些对奖励线索特别敏感的个体中。通过进一步探索这些表型的神经生物学基础，科学家们有望找到更有效的干预手段，以减少尼古丁依赖的发生和维持。