通过化学信息学、网络生物学和对接研究，基于结构对用于治疗高脂血症和肥胖症的杂环羧酰胺类药物进行目标优先级排序

《Letters in Drug Design & Discovery》：Structure-guided target prioritization of heterocyclic carboxamides for hyperlipidemia and obesity via cheminformatics, network biology, and docking studies

靶向DGAT1的整合计算框架在代谢紊乱治疗中的应用

　　这篇文章探讨了一种结合化学信息学、结构生物学和网络药理学的综合计算框架，用于识别和优先考虑用于治疗高脂血症和肥胖症的药物靶点。研究对象是异环羧酰胺衍生物，这些化合物因其在调节脂质代谢中的潜力而受到关注。然而，传统的药物靶点识别和验证方法在数据质量、靶点验证和临床转化方面存在局限性，这使得发现新的治疗靶点变得困难。因此，研究团队采用了一种系统性的计算方法，以克服这些挑战，并支持多靶点药物的合理设计。

高脂血症、肥胖和脂蛋白紊乱是全球心血管疾病（CVDs）负担的重要因素，约占全球每年死亡人数的三分之一。这些代谢紊乱还与2型糖尿病和代谢综合征密切相关。尽管已有多种治疗策略，如他汀类药物、贝特类药物、胆汁酸结合剂、烟酸衍生物和胆固醇吸收抑制剂等，但这些疾病仍难以有效管理，主要原因是治疗选择有限、严重的不良副作用以及复杂的分子机制。因此，研究团队认为，需要寻找新的治疗靶点，以提供更安全和有效的解决方案。

在研究中，团队基于先前报道的新型异环羧酰胺类化合物的合成路线，进一步研究了它们的分子靶点。通过应用一种综合的计算工作流程，团队评估了这些化合物对关键脂质代谢酶的调节潜力。该工作流程包括化学信息学和化学相似性搜索，随后是网络生物学分析、分子对接和结合亲和力评分。此外，研究还利用了SwissADME工具对所有合成的异环羧酰胺衍生物和参考药物bezafibrate的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）属性进行了计算机预测。这些预测用于评估合成化合物作为口服活性药物的潜力，并与bezafibrate的药代动力学特征进行比较。

研究采用了两种类型的相似性搜索方法：基于PubChem、CDDI和SEA数据库的简单相似性搜索，以及基于SEA方法的集成搜索。在所有搜索中，团队使用了结构指纹作为分子描述符，并利用Tanimoto系数作为距离度量来识别与查询化合物结构相似的小分子。此外，研究还分析了这些化合物在CDDI数据库中的药物靶点和生物标志物信息，以过滤出与高脂血症、肥胖和脂蛋白紊乱相关的靶点。通过结合相似性搜索和疾病相关靶点的证据，团队开发了一种评分系统，以优先考虑最有前景的靶点。

研究结果显示，DGAT1是该计算框架识别出的最有可能的靶点。DGAT1在所有数据库中都显示出一致的识别结果，具有完美的疾病相关性（6/6），并且在甘油三酯生物合成中起关键作用。其他优先考虑的靶点包括ADORA2A、EPHX2和HDAC1/6，这些靶点得到了化学信息学和网络水平的证据支持。分子对接进一步验证了这些化合物与DGAT1的强相互作用，结合能范围在–7.88至–11.57 kcal/mol之间，关键接触位点包括W374、H382和S411。值得注意的是，DGAT1的治疗相关性得到了临床阶段抑制剂（如pradigastat和VK-1430）的支持，这些抑制剂用于高脂血症和非酒精性脂肪肝病（NASH）的治疗。

此外，研究还发现，PARP14在SEA平台和PubChem的简单相似性搜索中均被识别为潜在的靶点，这表明异环羧酰胺类化合物可能具有调节多种疾病相关靶点的潜力。PARP14的激活与多种疾病有关，包括高脂血症、脂质紊乱、脂肪肝疾病（如酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝病）、动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病。鉴于其在SEA和PubChem中的重要性，研究建议对异环羧酰胺化合物或类似化合物进行PARP家族酶的筛选。

在靶点识别和优先排序过程中，团队还考虑了生物医学文献和药物信息数据库的证据。根据CDDI数据库，目前有603种DGAT1抑制剂处于不同阶段的开发中，其中90%的抑制剂针对肥胖、超重和其他代谢疾病。然而，只有两种抑制剂（pradigastat和VK-1430）被列为“正在积极开发”（UAD）。相比之下，EPHX2抑制剂的数量更多，但主要集中在心血管疾病（CVD）领域。由于高脂血症与CVD之间存在密切关系，管理脂质水平（特别是低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）对于降低心血管事件的风险至关重要。

分子对接结果显示，测试化合物与DGAT1的结合能与bezafibrate和共结晶配体相似，更负的值表明更强的预测结合亲和力。DGAT1表现出特别高的结合亲和力，表明其可能是这些合成化合物直接酶抑制的靶点。这些结果支持了合成羧酰胺类化合物通过多靶点作用发挥抗高脂血症效果的假设，其中DGAT1是关键驱动因素。

研究还讨论了计算框架在药物靶点识别中的优势和创新。该框架整合了多层次的证据，包括化学相似性搜索（PubChem、SEA、CDDI）、疾病富集分析和网络药理学。通过将蛋白质-蛋白质相互作用网络与KEGG通路图谱相结合，确保了生物合理性，而诱导契合对接则验证了靶点结合的物理可行性。这种多层设计不仅能够准确地识别靶点，还能在相关疾病背景下建立机制联系，特别适用于脂质和能量代谢相关的研究。该流程的适应性还允许其应用于不同的化学系列和疾病模型，使其成为早期药物发现的强大工具。

然而，研究也指出了其局限性。尽管计算和文献支持了DGAT1作为异环羧酰胺类化合物的靶点，但缺乏直接的实验验证。为了证实预测的机制，需要进行功能实验，确认DGAT1的抑制作用，并通过细胞和动物实验评估表型结果。此外，潜在的脱靶效应，尤其是与HDAC1/6和与G蛋白偶联受体（GPCR）相关的蛋白（如ADORA2A）的相互作用，应通过体外分析和系统级建模进行评估。鉴于这些化合物可能具有多靶点作用，通过转录组学或脂质组学分析治疗后的细胞或动物模型，有助于阐明下游调控网络和代谢后果。在未来的研究中，整合基于靶点特异性生物活性训练的机器学习分类器，可以进一步优化靶点优先排序，尤其是在应用于大型虚拟库时。最终，结合这一流程与迭代的实验反馈，将加速多靶点药物在复杂代谢疾病中的合理优化。

研究团队开发的综合计算框架为早期药物发现提供了一种有效的方法，能够提高靶点识别和验证的效率。通过整合多种数据库和分析方法，该框架支持了基于羧酰胺的DGAT1抑制剂作为治疗肥胖、脂质紊乱及相关代谢疾病的多靶点药物的开发。这些发现不仅加强了计算预测与实验验证之间的联系，还为代谢疾病的药物开发提供了一种成本效益高的策略。未来的研究方向包括对DGAT1抑制作用的实验验证、基于对接结果的骨架优化，以及利用临床开发管线（如pradigastat）进行转化开发。这一方法展示了计算方法在靶点识别和治疗设计中的强大作用。