综述：功能化的仿生纳米平台突破血脑屏障：针对脑缺血-再灌注损伤的靶向治疗策略

《Materials Letters》：Functionalized biomimetic nanoplatforms breaching the blood–brain barrier: A targeted therapeutic strategy for cerebral ischemia–reperfusion injury

缺血再灌注损伤（CIRI）是急性脑缺血的核心病理过程，血脑屏障（BBB）限制药物递送并引发神经毒性。功能化仿生纳米平台通过膜模拟、响应性释放及BBB穿透机制，显著提高药物靶向性和疗效，同时降低全身副作用，为CIRI治疗提供新策略。

　　### 功能化仿生纳米平台在脑缺血再灌注损伤治疗中的应用前景

脑缺血再灌注损伤（CIRI）是急性缺血性中风（AIS）中最常见的病理过程之一。这一过程不仅导致脑组织的严重损伤，还可能引发长期的神经功能障碍。传统的药物治疗在CIRI的治疗中表现出一定的局限性，例如药物难以有效穿过血脑屏障（BBB），从而限制了其在靶向治疗中的应用。因此，近年来，功能化仿生纳米平台作为一项新兴的治疗手段，受到越来越多研究者的关注。这些纳米平台结合了纳米材料、仿生设计和功能化修饰技术，旨在提高药物的靶向性和治疗效果，同时降低对其他器官的副作用。

#### 功能化仿生纳米平台的基本原理与设计思路

功能化仿生纳米平台的设计灵感来源于生物系统，如细胞膜、细胞表面蛋白和细胞间的相互作用。这些平台通过模仿细胞膜的特性，如膜的流动性、表面受体的分布和细胞识别能力，来增强其在血脑屏障中的穿透能力。此外，通过引入特定的功能性分子，如靶向配体、药物释放触发剂和生物相容性修饰，可以进一步优化纳米平台的性能。例如，某些纳米平台可以模拟红细胞膜的特性，如高生物相容性和长循环时间，从而减少免疫系统的识别和清除，提高药物在脑组织中的滞留时间。

功能化仿生纳米平台的设计通常包括以下几个关键步骤：首先，选择合适的纳米载体材料，如脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米颗粒（PNPs）和金属纳米颗粒；其次，通过表面修饰引入特定的靶向分子或功能化基团，如CD47、TfR（转铁蛋白受体）和特定的配体；最后，通过控制药物的释放机制，如温度响应、磁响应、pH响应和ROS（活性氧）响应，实现药物在靶向部位的精准释放。这种多机制协同作用的策略不仅提高了药物的靶向性，还减少了药物在全身的分布，从而降低潜在的副作用。

#### 功能化仿生纳米平台在CIRI中的应用潜力

功能化仿生纳米平台在CIRI治疗中的应用潜力主要体现在以下几个方面。首先，这些平台能够有效穿透血脑屏障，提高药物在脑组织中的浓度。例如，红细胞膜修饰的纳米平台可以通过其表面的CD47信号通路，避免被免疫系统识别和清除，从而延长其在体内的循环时间。其次，功能化仿生纳米平台可以实现药物的精准释放，从而在病变部位提供更高的药物浓度，同时减少对健康组织的损伤。例如，基于ROS响应的纳米平台可以在CIRI引发的高ROS环境下触发药物释放，从而实现对炎症和氧化应激的针对性治疗。

此外，功能化仿生纳米平台还可以用于靶向治疗，通过模拟特定细胞膜的特性，提高药物在特定细胞或组织中的富集能力。例如，中性粒细胞膜修饰的纳米平台可以通过其表面的受体和信号分子，提高对炎症部位的识别和结合能力，从而增强药物的靶向性。同样，血小板膜修饰的纳米平台可以模拟血小板的特性，如对血栓的识别和结合能力，从而提高对血栓部位的药物递送效率。

#### 功能化仿生纳米平台的局限性与挑战

尽管功能化仿生纳米平台在CIRI治疗中展现出巨大的潜力，但其在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，这些平台的免疫原性问题不容忽视。由于它们是外源性材料，可能在体内引发免疫反应，如补体系统的激活、特定抗体的产生或被巨噬细胞清除。这些免疫反应不仅会缩短纳米平台在体内的循环时间，还可能导致局部炎症反应或过敏反应。其次，纳米平台的制造和储存过程存在一定的技术难题。目前的规模化生产方法往往无法保证纳米平台的性能一致性和批次间的稳定性，主要原因是缺乏标准化的生产流程、高精度的过程控制技术和可靠的性能检测方法。

此外，功能化仿生纳米平台在人体中的药代动力学和药效学机制尚未完全明确。尽管在动物模型中已经取得了一些积极的成果，但这些成果在人体中的应用效果仍需进一步验证。因此，建立完善的临床试验体系，以评估这些纳米平台在人体中的真实安全性和有效性，是实现其临床转化的关键步骤。

#### 功能化仿生纳米平台的未来发展方向

为了进一步提高功能化仿生纳米平台在CIRI治疗中的应用效果，研究者们正在探索多种优化策略。首先，通过改进纳米平台的表面修饰技术，可以增强其在血脑屏障中的穿透能力和靶向性。例如，利用特定的配体或受体结合技术，提高纳米平台与BBB细胞的相互作用效率。其次，通过多刺激响应机制，可以实现药物在特定病理条件下的精准释放。例如，结合温度响应、磁响应和pH响应，使药物在病变部位实现更高效的释放。

此外，为了提高纳米平台的生物相容性和安全性，研究者们正在探索更合适的材料和表面修饰方法。例如，选择具有良好生物降解性和低免疫原性的材料，如有机材料，可以减少其在体内的积累和潜在的毒性。同时，通过表面修饰技术，如引入特定的生物分子或调整表面电荷，可以进一步提高纳米平台的稳定性和靶向性。

最后，为了实现功能化仿生纳米平台的临床转化，需要建立完善的法规体系和标准化的生产流程。目前，针对这类纳米平台的监管框架尚不完善，缺乏明确的评估指南和标准化的生产标准。因此，推动相关法规的制定和标准的建立，将有助于功能化仿生纳米平台在临床中的广泛应用。

#### 结论

功能化仿生纳米平台为CIRI的治疗提供了新的思路和方法。通过模拟细胞膜的特性，这些平台能够有效穿透血脑屏障，提高药物的靶向性和治疗效果，同时减少对其他器官的副作用。然而，其在临床应用中仍面临诸多挑战，包括免疫原性、制造和储存的复杂性以及法规体系的不完善。因此，未来的研究应重点关注这些问题，通过优化设计、改进制造工艺和建立完善的评估体系，推动功能化仿生纳米平台在CIRI治疗中的应用。这些努力不仅有助于解决当前CIRI治疗中的难题，还将为其他神经系统疾病提供新的治疗策略。