基于环状D/L肽的纳米颗粒能够调节树突状细胞的成熟，并增强抗肿瘤免疫反应

《Nano Today》：Cyclic D/L-peptides based nanoparticles regulates dendritic cell maturation and enhances anti-tumor immune response

本研究基于锰超氧化物歧化酶金属结合域设计D/L手性循环肽YhDh，与Mn2+自组装为靶向纳米颗粒。在黑色素瘤微环境中，颗粒氧化产生光热效应，触发免疫原性细胞死亡（ICD），协同激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞成熟和T细胞浸润（4.36-和2.88倍），抑制肿瘤转移并建立持久免疫记忆，为手性肽免疫激活提供新策略。

　　肿瘤免疫治疗是一种通过激活免疫系统来识别和消灭癌细胞的治疗方法，其目标是提高机体对肿瘤的免疫应答能力，从而实现更持久的治疗效果。然而，当前免疫治疗面临诸多挑战，包括肿瘤的免疫逃逸、免疫原性不足以及免疫细胞在肿瘤微环境中的排斥现象等。这些问题限制了现有免疫激活策略的临床应用效果，迫切需要开发新的方法来克服这些障碍。为此，研究者们不断探索新的免疫调节机制，尤其是在生物分子的结构调控方面，例如利用手性（chirality）这一特性来增强免疫激活的效率。

手性是生物系统中一种重要的特性，它在生物分子的相互作用中起着关键作用。许多生物分子，如神经递质和激素，其手性结构决定了它们与受体的特异性结合，从而影响其生物活性。手性在药物开发和个性化医疗中也扮演着重要角色，因为它可以提高药物的稳定性和特异性，减少不必要的副作用。近年来，关于手性生物分子的研究取得了显著进展，包括其分子结构、生物活性以及相关的分子机制。这些研究揭示了手性在调控生物过程中的潜力，为开发新型免疫激活材料提供了理论基础。

在本研究中，研究人员受到锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）金属结合域的启发，设计了一种具有特定手性结构的环状肽——L-Tyr-D-His-L-Asp-D-His（YhDh）。这种环状肽能够与Mn2?结合，从而自组装形成具有均匀大小分布的纳米颗粒，平均直径约为200纳米。为了提高其在肿瘤部位的靶向性和生物利用度，研究人员还对这些纳米颗粒表面进行了肿瘤细胞膜的包覆，使其具备同源靶向能力。在静脉注射后，YhDh纳米颗粒能够在黑色素瘤微环境中被过表达的酪氨酸酶氧化，产生光热效应，从而诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。

YhDh纳米颗粒的免疫激活作用不仅体现在其自身的光热效应，还通过与Mn2?介导的非特异性cGAS-STING通路激活相协同，进一步增强免疫应答。cGAS-STING通路是先天免疫系统中一个重要的信号传导机制，它在检测细胞内的DNA损伤后启动免疫反应，从而促进免疫细胞的活化和炎症因子的释放。通过调控肽的手性结构，YhDh纳米颗粒能够更有效地激活这一通路，进而促进树突状细胞（DCs）的成熟，提高T细胞的浸润能力。实验数据显示，YhDh纳米颗粒能够使CD4?和CD8? T细胞数量分别增加4.36倍和2.88倍，这表明其在增强免疫应答方面具有显著优势。

此外，YhDh纳米颗粒的使用不仅有助于抑制肿瘤的生长和转移，还能建立持久的免疫记忆，这对于预防肿瘤复发具有重要意义。免疫记忆是指免疫系统在初次接触病原体或肿瘤抗原后，能够记住并迅速响应再次出现的相同抗原。这种能力在癌症治疗中尤为重要，因为它可以提高治疗的长期效果，减少疾病复发的可能性。因此，YhDh纳米颗粒作为一种具有手性调控能力的新型免疫激活材料，为癌症免疫治疗提供了一种全新的策略。

在实际应用中，YhDh纳米颗粒展现出良好的生物相容性和靶向性。其表面包覆的肿瘤细胞膜不仅增强了其在肿瘤部位的富集能力，还减少了对正常组织的非特异性作用，从而降低了潜在的毒副作用。同时，YhDh纳米颗粒的环状结构使其具有更高的结构稳定性，能够有效抵抗体内的酶降解，延长其在体内的半衰期。这种结构优势使得YhDh纳米颗粒在体内能够更长时间地发挥作用，提高其治疗效果。

值得注意的是，YhDh纳米颗粒的光热效应是其免疫激活的重要机制之一。光热治疗是一种利用特定波长的光照射肿瘤组织，使其温度升高，从而诱导细胞死亡的治疗方法。在黑色素瘤等肿瘤中，由于酪氨酸酶的过表达，YhDh纳米颗粒能够在肿瘤微环境中被有效氧化，产生光热效应。这种效应不仅能够直接破坏肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤抗原，激活适应性免疫反应，从而实现更全面的抗肿瘤效果。

除了光热效应，YhDh纳米颗粒还能够通过Mn2?介导的cGAS-STING通路激活，进一步增强免疫应答。cGAS-STING通路的激活可以促进树突状细胞的成熟，进而激活T细胞，提高机体的免疫防御能力。这种非特异性激活机制与光热诱导的ICD相结合，形成了一种协同作用，显著提高了免疫治疗的效果。实验结果显示，YhDh纳米颗粒能够使树突状细胞的成熟率达到33.51%，这一数据表明其在激活免疫系统方面具有显著的优势。

在临床应用方面，YhDh纳米颗粒的开发为癌症免疫治疗提供了一种新的可能性。与传统的免疫激活方法相比，YhDh纳米颗粒具有更高的靶向性和生物利用度，能够更有效地激活免疫系统，提高治疗效果。同时，其结构的稳定性也使其在体内具有更长的半衰期，减少给药频率，提高治疗的便利性。此外，YhDh纳米颗粒的使用还能够减少免疫治疗的副作用，提高患者的生活质量。

为了验证YhDh纳米颗粒的免疫激活效果，研究人员进行了多项实验，包括体外和体内实验。体外实验显示，YhDh纳米颗粒能够显著促进树突状细胞的成熟，并增强T细胞的浸润能力。体内实验则进一步证明了YhDh纳米颗粒在抑制肿瘤生长和转移方面的有效性。实验结果显示，YhDh纳米颗粒能够有效抑制黑色素瘤的生长，同时建立持久的免疫记忆，为未来的癌症免疫治疗提供了重要的理论支持和实践依据。

综上所述，YhDh纳米颗粒作为一种具有手性调控能力的新型免疫激活材料，为癌症免疫治疗提供了一种全新的策略。其独特的结构设计和功能特性使其在提高免疫应答能力、抑制肿瘤生长和转移、建立免疫记忆等方面表现出显著的优势。未来，随着对YhDh纳米颗粒及其手性调控机制的进一步研究，有望开发出更加高效和安全的免疫治疗方案，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。