PTEN缺失促进PI3Kβ的磷酸化以及EPHA2/SRC/p-PI3KβY962复合物的组装，从而驱动肿瘤发生 开放获取

《Cancer Discovery》：PTEN Loss Promotes PI3Kβ Phosphorylation and EPHA2/SRC/p-PI3KβY962 Complex Assembly to Drive Tumorigenesis Open Access

Loss of PTEN drives cancer through PI3Kβ phosphorylation介导的EPHA2/SRC通路激活，开发特异性抗体及联合酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib，为PTEN缺失癌症提供新疗法和生物标志物。

　　

摘要

肿瘤抑制因子PTEN的缺失会促进癌症进展并增加治疗耐药性，但目前尚无针对PTEN缺陷肿瘤的靶向疗法。在本研究中，我们发现了一个关键的可药物干预机制：PTEN缺失会诱导PI3Kβ的磷酸化，从而促进肿瘤发生。通过BioID相互作用组学分析，我们发现在PTEN缺失的细胞中存在依赖于磷酸化的PI3Kβ与EPHA2之间的相互作用，这一过程由p-PI3KβY962驱动。PTEN通常作为一种酪氨酸磷酸酶，能够使p-PI3KβY962去磷酸化。在PTEN缺失的情况下，p-PI3KβY962的水平升高，并与EPHA2和SRC形成复合物，这两种激酶共同促进PI3Kβ的磷酸化，进而激活致癌信号通路pERK/c-MYC和pAKT。我们开发了一种选择性p-PI3KβY962抗体，能够在临床前模型和临床肿瘤样本中检测到该蛋白。抑制p-PI3KβY962的表达能够有效抑制多种PTEN缺失模型的肿瘤生长。达沙替尼（Dasatinib）是一种经FDA批准的SRC/EPHA2抑制剂，它能够有效降低p-PI3KβY962的水平，并抑制PTEN缺失肿瘤的进展，但对PTEN野生型（WT）肿瘤则无此效果。这些发现表明，p-PI3KβY962是一个可行的药物靶点，可用于开发针对PTEN缺陷癌症的靶向疗法，而不仅仅是传统的PI3K激酶抑制剂。