EML4-ALK变异体特异性遗传相互作用调控肺部肿瘤发生 可购买

《Cancer Discovery》：EML4?ALK Variant-Specific Genetic Interactions Shape Lung Tumorigenesis Available to Purchase

EML4-ALK融合基因不同变体（V1/V3）在肺癌中的致癌性差异及治疗响应研究。通过建立小鼠模型和药物基因组学分析，发现V3更具致癌性，且肿瘤抑制基因对V1/V3的抑制作用不同，提示变体特异性治疗的重要性。

　　

摘要

棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变性淋巴瘤激酶（ALK）的多种融合是肺腺癌的致癌驱动因素。EML4–ALK突变体在EML4基因内部具有不同的断裂点，但它们的功能差异仍不甚明了。在本研究中，我们利用体细胞基因组编辑技术建立了由EML4–ALK驱动的肺肿瘤小鼠模型，并发现V3突变体比V1突变体更具致癌性。通过多重基因组编辑技术并量化29个潜在肿瘤抑制基因对V1和V3驱动的肺癌生长的影响，我们发现许多肿瘤抑制基因对肿瘤发生具有特异性作用。药物基因组学分析进一步表明，肿瘤基因型可能会影响治疗反应。对人类EML4–ALK阳性肺癌的分析还发现了它们基因组特征的差异。这些发现表明，EML4–ALK突变体更像是不同的致癌基因，而非一个统一的实体，同时也凸显了致癌融合伴侣蛋白及伴随发生的肿瘤抑制基因改变对这类癌症生物学特性的显著影响。

意义：

尽管患者中存在不同的融合变异，EML4–ALK驱动的肺癌仍被当作一种统一的疾病来治疗。我们的研究结果表明，EML4–ALK突变体在功能上存在差异，这可能对该类型癌症的治疗具有启示意义，并强调了需要考虑其他致癌融合体之间的差异。