EZH2甲基转移酶对染色体不稳定性的表观遗传调控 可购买

《Cancer Discovery》：Epigenetic Regulation of Chromosomal Instability by EZH2 Methyltransferase Available to Purchase

染色体不稳定性（CIN）与表观遗传重编程在乳腺癌转移中起关键作用。本研究揭示EZH2甲基转移酶通过抑制PARP家族成员TNKS，导致细胞质CPAP蛋白异常，引发中心体过度复制和多极分裂，从而促进CIN。EZH2抑制剂不仅抑制CIN，还显著降低乳腺癌细胞转移能力，为开发靶向转移的癌症疗法提供了新思路。

　　

摘要

染色体不稳定（CIN）和表观遗传重编程是乳腺癌进展的核心驱动因素，但它们之间的联系机制仍不明确。在这里，我们发现了EZH2组蛋白甲基转移酶在促进三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer）中的直接作用。在各种乳腺癌中，EZH2的表达与拷贝数改变相关，其催化活性与转移起始细胞中的CIN增加有关。药物抑制EZH2可以抑制CIN，揭示出这种蛋白质的一个意外脆弱性。通过整合染色质和转录组分析，我们发现tankyrase（TNKS，一种PARP家族成员）是EZH2的直接转录靶点。从机制上看，EZH2介导的TNKS抑制会破坏中心体P4.1相关蛋白（CPAP）的稳定性，从而导致中心体过度复制、多极分裂以及CIN加剧。在体内实验中，CIN的抑制是EZH2抑制具有抗转移效果的关键机制。这些发现揭示了一个先前未被认识的调控CIN的表观遗传机制，并表明EZH2抑制剂是首批能够直接抑制CIN的治疗药物，这强调了需要进行以转移为终点的研究。

我们阐明了通过EZH2–TNKS–CPAP轴调控CIN的表观遗传机制，并证明抑制CIN对EZH2抑制的抗转移效果至关重要。这些机制上的发现有助于开发抑制CIN的新疗法。