综述：肾上腺皮质癌的分子特征与生物标志物发现：生物信息学与转化医学研究的综合综述

《Pathology - Research and Practice》：Molecular Landscape and Biomarker Discovery in Adrenocortical Carcinoma: An Integrative Review of Bioinformatics and Translational Insights

肾上腺皮质癌（ACC）的分子机制、多组学整合及靶向治疗研究进展。ACC以TP53等突变、细胞周期调控异常及免疫微环境紊乱为特征，通过多组学分析鉴定出CDK1、CCNB1等预后标志物及BCLAF1等潜在治疗靶点，免疫检查点抑制剂和IGF1R抑制剂显示临床转化潜力。

　　近年来，肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma, ACC）作为一种罕见但极具侵略性的内分泌恶性肿瘤，其研究在医学界备受关注。ACC的发病率虽然较低，仅为每百万人口0.7至2.0例，但其预后却极为严峻，5年生存率因诊断时的分期不同而从10%到47%不等。这种肿瘤的复杂性主要体现在其遗传、表观遗传、转录组学以及免疫相关的分子机制上，使得其治疗手段和预后评估面临巨大挑战。因此，科学家们正在利用先进的生物信息学技术，对ACC的分子特征进行深入研究，以期找到新的治疗靶点和更有效的诊断与预后工具。

ACC的病理发展受到多种因素的影响，其中最显著的是基因突变和表观遗传改变。TP53基因的突变在儿童病例中尤为常见，同时也与成人Li-Fraumeni综合征密切相关。此外，AURKA基因的异常表达在破坏TP53稳定性方面发挥着重要作用，这为靶向治疗提供了新的思路。这些基因突变不仅影响肿瘤的生长和扩散，还与患者的预后密切相关。例如，一些研究表明，AURKA基因的高表达与较差的总体生存率之间存在显著关联，提示其在ACC进展中的关键作用。

除了基因层面的改变，表观遗传修饰也在ACC的发病机制中扮演重要角色。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）的调控都可能影响基因的表达模式，进而影响肿瘤的生物学行为。例如，一些研究发现，非编码RNA如HOXA11-AS和LINC00271在ACC中的表达水平与肿瘤的进展和预后密切相关。这些RNA不仅能够调控基因的表达，还可能作为新的生物标志物，为个性化治疗提供依据。

随着高通量测序和多组学技术的发展，科学家们能够更全面地解析ACC的分子特征。通过整合基因组、转录组、表观组和蛋白质组数据，研究者们发现了一些具有重要临床意义的基因表达模式和蛋白质标志物。例如，一项研究通过分析TCGA和GEO数据集，发现了一些与生存率相关的基因，这些基因可能作为未来治疗靶点的重要候选。此外，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的构建也为识别具有预后价值的枢纽基因提供了新的方法。CDK1、CCNB1、TOP2A、BUB1B和CEP55等基因在这些网络中显示出重要的调控作用，提示它们在ACC的进展和治疗中的潜在价值。

肿瘤微环境（TME）是影响ACC预后和治疗效果的另一个重要因素。TME中的免疫细胞浸润、缺氧环境以及免疫检查点分子如PD-L1和CTLA-4的表达水平，均可能影响肿瘤的生长和转移。例如，Tian等人利用CIBERSORT算法对TCGA和GEO数据集进行分析，揭示了ACC中免疫细胞的组成和分布情况，这为免疫治疗提供了新的思路。此外，缺氧环境在ACC中的普遍存在，可能促进肿瘤细胞的存活和耐药性，提示针对缺氧环境的治疗策略可能具有重要意义。

在儿童与成人ACC之间，存在显著的分子和临床差异。儿童ACC往往与遗传性癌症综合征相关，尤其是TP53基因的体细胞突变。例如，南方巴西地区的一个著名的R337H变异体已被广泛研究，发现其与早期肿瘤的发生密切相关。这种遗传性差异不仅影响肿瘤的生物学行为，还可能影响患者的治疗选择和预后评估。因此，针对不同年龄组的ACC进行分子机制的比较研究，有助于识别更具针对性的治疗策略。

尽管ACC的分子特征已经得到了较为全面的解析，但其治疗仍然面临诸多挑战。由于肿瘤的异质性和侵略性，传统的靶向治疗手段往往效果有限。然而，近年来多组学和系统生物学的研究为识别新的治疗靶点和药物再利用策略提供了可能。例如，一些研究发现，IGF1R抑制剂和BCLAF1调节剂可能在ACC的治疗中发挥重要作用。这些药物的再利用不仅能够降低新药开发的成本，还可能加快其在临床中的应用。

为了推动ACC的精准医学发展，科学家们正在致力于构建一个统一的分子和转化研究框架。这个框架整合了多种生物信息学技术，包括基因组学、转录组学、表观组学和蛋白质组学，以期全面解析ACC的分子特征和临床表现。同时，这一框架还强调了多层验证和标准化临床整合的重要性，以确保研究结果能够真正应用于临床实践。

综上所述，ACC的研究正处于快速发展阶段，科学家们通过多组学整合和系统生物学方法，正在揭示其复杂的分子机制和潜在的治疗靶点。这些研究不仅为ACC的诊断和预后评估提供了新的工具，还为未来的治疗策略奠定了基础。然而，为了实现真正的转化医学价值，还需要进一步的验证和临床应用。因此，未来的研究方向应更加注重多层验证和标准化临床整合，以确保研究结果能够有效转化为临床实践，为患者带来更好的治疗效果和生存率。