综述：骨关节炎中的适应性免疫：调节性T细胞靶向治疗的机制与前景

《Pharmacological Research》：Adaptive immunity in osteoarthritis: Mechanisms and opportunities for regulatory T-cell–targeted therapy

骨关节炎（OA）不仅涉及先天性免疫反应，还与适应性免疫激活密切相关。本文系统分析了OA关节中Treg细胞的特征及功能，发现其表达CD69、CTLA-4等激活标志，并与炎症减轻相关。然而，Treg细胞的功能稳定性、抗原特异性及调节能力尚不明确，可能受慢性炎症微环境影响。通过整合临床、实验及遗传学证据，提出了Treg细胞在OA中可能通过维持自我耐受、促进巨噬细胞凋亡清除和调节淋巴管内皮功能等途径发挥作用。未来需通过多组学、单细胞测序和动物模型进一步验证其机制，并探索低剂量IL-2、抗原特异性Treg细胞过继治疗等潜在策略。

　　### 骨关节炎中适应性免疫反应与调节性T细胞的潜在作用

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种影响全球超过5亿人群的慢性疾病，是导致残疾的主要原因之一。传统上，OA被认为是一种机械性和退行性病变，但近年来的研究揭示了其复杂的免疫机制。特别是适应性免疫反应的参与，为OA的治疗提供了新的视角。尽管针对促炎性细胞因子如IL-1β和TNF的临床试验未能取得显著疗效，但这一现象提示我们，OA中的免疫失调可能不仅限于先天免疫机制，还涉及适应性免疫系统的功能异常。随着研究的深入，调节性T细胞（Treg细胞）被提出作为潜在的免疫调节靶点，其在OA中的作用也逐渐受到关注。

#### 适应性免疫在OA中的角色

适应性免疫系统在OA中的参与是近年来研究的重点。在OA的滑膜中，观察到T细胞和B细胞的显著浸润，以及克隆扩增、自身抗体生成和抗原呈递活性增强等现象。这些发现表明，OA关节中存在持续的抗原驱动的适应性免疫反应。此外，滑膜T细胞表现出组织驻留记忆（T_rm）表型，如CD69?PD-1?CD103?，提示它们可能在关节内长期驻留并参与免疫调控。T细胞的这种特性与慢性炎症环境密切相关，可能有助于维持局部免疫平衡。

在动物模型中，T细胞在OA病理过程中的作用也得到了验证。例如，在机械负荷诱导的OA模型中，广谱抑制T细胞活性可以减轻疾病严重程度。类似地，缺乏TCRα链的T细胞缺陷小鼠表现出较少的软骨病理和骨赘形成。这些研究支持了T细胞在OA中的关键作用。然而，在某些情况下，如关节内骨折模型中，T细胞的完全缺失反而加重了OA的进展，这表明T细胞可能在某些阶段具有保护性作用。

B细胞在OA中的功能也得到了深入研究。滑膜B细胞显示出克隆扩增和体细胞超突变的特征，支持了T细胞依赖的激活和自身抗原暴露。此外，OA患者中发现针对胶原蛋白I和II、软骨中间层蛋白（CILP）、链接蛋白（LP）和三磷酸甘油异构酶（TPI）的自身抗体，提示了OA中广泛的抗原反应性。这些自身抗体可能在OA的发病机制中起到重要作用，但具体的抗原靶点仍需进一步研究。

#### Treg细胞在OA中的功能与特性

调节性T细胞（Treg细胞）在维持免疫耐受和限制组织损伤方面发挥着重要作用。在OA滑膜和滑液中，Treg细胞的频率和表型特征表明它们可能在局部免疫调控中扮演重要角色。例如，在早期PTOA（创伤后OA）中，CD3?CD4?CD25?CD127? Treg细胞的比例显著高于滑液和外周血。这些Treg细胞表现出CD69和CTLA-4的高表达，以及CD62L的低表达，提示它们在组织驻留和抗原识别方面具有适应性特征。

在临床研究中，OA患者的滑膜中Treg细胞频率与疾病严重程度和功能状态相关。例如，Treg细胞的高频率与更轻的放射学严重程度、改善的关节功能和较低的疼痛水平相关。然而，滑液中的Treg细胞频率与临床评分的关联性较低，这提示了不同部位Treg细胞功能的差异性。此外，Treg细胞的表型特征可能因疾病阶段和炎症环境而异，进一步增加了其功能研究的复杂性。

#### Treg细胞的功能与调控

Treg细胞在OA中的功能可能包括维持自身耐受、促进巨噬细胞的吞噬作用和调节淋巴细胞迁移。在一些非关节组织中，Treg细胞通过抑制效应T细胞的激活，有助于组织修复和再生。在OA中，Treg细胞可能通过类似的机制参与关节内炎症的调控。例如，它们可能通过分泌抗炎性细胞因子如IL-10和TGF-β，促进巨噬细胞的吞噬作用，从而帮助清除凋亡细胞和组织碎片。

此外，Treg细胞可能通过调节淋巴管内皮细胞（LEC）的功能，影响炎症细胞的迁移和引流。Treg细胞在TLR2刺激下可上调表面的淋巴毒素α1β2（LTα1β2），激活LEC上的LTβR信号通路，进而调控T细胞、B细胞和髓系细胞的迁移。这种机制在OA中的相关性尚未完全验证，但其在其他炎症性疾病中的作用为OA研究提供了理论支持。

#### Treg细胞的治疗潜力与挑战

尽管Treg细胞在OA中的作用尚不完全明确，但其作为治疗靶点的潜力已引起广泛关注。当前的研究主要集中在如何通过增加Treg细胞的数量或增强其功能来干预OA的进展。例如，低剂量IL-2已被用于其他自身免疫性疾病中的Treg细胞扩增，其在OA中的应用尚处于探索阶段。此外，通过体外扩增和再输注的Treg细胞疗法（ACT）也在研究中，但其效果受到抗原特异性不足和局部靶向性差的限制。

针对特定抗原的Treg细胞疗法是一种更具前景的策略。例如，在DMM小鼠模型中，靶向胶原蛋白II的Treg细胞被证明可以减轻炎症并保护软骨。然而，这种策略需要明确OA相关的抗原，并进行HLA匹配，这在OA研究中仍是一个挑战。此外，CAR-Treg细胞作为一种不依赖MHC的策略，可能为OA提供新的治疗方向，但目前尚无明确的滑膜特异性表面标记物可供靶向。

#### 潜在的治疗策略与未来方向

为了有效利用Treg细胞的治疗潜力，需要解决多个关键问题。首先，需要明确OA相关的抗原和表面标记物，以实现更精准的Treg细胞扩增和功能调控。其次，需要优化关节特异性递送系统，确保治疗效果集中在受影响的关节区域，减少系统性副作用。此外，还需评估Treg细胞在OA中的长期生存能力和组织适应性，确保其在慢性炎症环境中的稳定性。

未来的研究方向包括通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCR图谱分析来定义OA相关的抗原，以及通过基因编辑和表观遗传调控来增强Treg细胞的抑制能力。同时，需要进一步验证Treg细胞在OA中的功能，特别是在慢性炎症环境下的适应性和稳定性。此外，还需评估不同Treg细胞亚型（如Th17样Treg细胞）在OA中的作用，以及它们是否可能转变为促炎性细胞。

#### 结论

综上所述，适应性免疫反应在OA的发病机制中起着重要作用，而Treg细胞可能在其中发挥关键的调节作用。尽管Treg细胞在OA滑膜和滑液中的存在已被证实，但其功能仍存在不确定性。因此，未来的研究需要进一步探索Treg细胞在OA中的具体作用机制，并评估其作为治疗靶点的可行性。通过精准的免疫调控策略，Treg细胞有望成为OA治疗的新方向，为开发针对性强、副作用小的免疫调节疗法提供理论支持。