《Phytomedicine》：Sclareol alleviates synovial inflammation in knee osteoarthritis by regulating sphingolipid metabolism along the gut–bone axis
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膝骨关节炎（KOA）滑膜炎症机制及 scalarol（SCL）干预研究。通过动物实验与组学分析，证实SCL通过调节肠道菌群（如Prevotellaceae ga6a1 group和Corynebacterium）及代谢产物（如ceramides）抑制滑膜炎症和巨噬细胞坏死，且粪菌移植（FMT）可传递该效应。
作者：Lishi Jie、Kaijia Zhang、Yujiang Liu、Junnan Liu、Xiaofeng Shen、Bo Xu、Wanbo Ji、Xiaoqing Shi
中国苏州中医院骨科与创伤科
摘要
目的
Sclareol（SCL）是一种二萜醇化合物，具有抗炎、抗菌和抗氧化作用，并且口服生物利用度较高。然而，其在膝关节骨关节炎（KOA）领域的药理作用尚不清楚。
方法
通过组织病理学和分子生物学等方法观察SCL对KOA大鼠滑膜炎症的干预效果。随后进行了进一步的体内和体外实验以探究SCL的作用机制。结合代谢组学和16S rRNA测序技术，研究了SCL对肠道微生物群和代谢水平的影响。基于这些分析结果，验证了SCL缓解KOA滑膜炎症的机制。
结果
组织病理学和分子生物学研究表明，SCL可以显著改善KOA患者的滑膜炎症和病理进展。但在体外实验或接受抗生素治疗的大鼠中，SCL并未表现出抗炎作用。非靶向代谢组学和16S RNA测序的联合分析表明，SCL可能通过改变某些细菌群（如Prevotellaceae ga6a1群和Corynebacterium）的丰度以及调节脂质代谢物（如神经酰胺）的水平来发挥其作用。最终，体内和体外实验共同证实，来自SCL处理大鼠的粪便微生物群移植（FMT）能够调节肠道微生物群组成，降低鞘脂代谢，减少滑膜巨噬细胞的坏死反应，并减轻KOA患者的炎症。
结论
SCL减少了Prevotellaceae ga6a1群和Corynebacterium的丰度，降低了神经酰胺、鞘磷脂和鞘氨醇的水平，从而降低了滑膜巨噬细胞的坏死反应和滑膜炎症。
引言
膝关节骨关节炎（KOA）是全球最常见的慢性关节疾病之一。流行病学研究表明，随着人口老龄化加剧，KOA的发病率逐年上升，尤其是在中老年人中（Martel-Pelletier和Pelletier，2025年）。KOA严重影响患者的生活质量，而滑膜炎症在该疾病的发病和进展中起着关键作用（Eckstein等人，2024年）。滑膜炎症不仅加剧关节疼痛，还与关节结构损伤（如软骨退化和骨赘形成）密切相关（Peters等人，2025年）。此外，慢性滑膜炎症会导致滑膜纤维组织异常增生，引发滑膜纤维化，进一步限制膝关节的活动能力，影响患者的生活质量（Zapata-Linares等人，2024年）。因此，了解滑膜炎症在KOA中的作用有助于深入理解其发病机制，并为临床实践中开发更科学、更有效的预防和治疗策略提供理论基础。
越来越多的研究表明，肠道微生物群的变化在KOA的发病和进展中起着重要作用，这促使了“肠-骨轴”概念的提出（Tian等人，2025年）。肠道微生物群可以通过调节免疫功能、炎症反应和代谢过程直接影响或间接影响膝关节健康（Meléndez-Oliva等人，2025年）。当肠道微生物群失衡时（表现为有害细菌增加和有益细菌减少），肠道屏障会受损，炎症因子释放增加，从而引发慢性低度炎症状态（Corriero等人，2024年）。这种炎症微环境不仅会促进膝关节的滑膜炎症，还会加速软骨退化（Sun等人，2023年）。此外，肠道微生物群产生的代谢产物（如短链脂肪酸）会影响宿主的免疫调节，与骨关节炎的发病机制密切相关（Dunn和Jeffries，2022年）。
近年来，Sclareol（SCL）作为一种天然二萜化合物，因其在中枢神经系统疾病领域的多种药理活性而受到广泛关注（Bailly，2020年）。动物实验已证实SCL在多种疾病模型中具有抗炎和镇痛作用（Huang等人，2025年；Tang等人，2025年；Yang等人，2025年）。研究人员还发现，SCL可通过抑制NF-κB信号通路、MAPK信号通路以及下游炎症介质（如IL-1β、TNF-α和COX-2）的表达来有效缓解多种炎症反应（Han等人，2022年）。相关研究表明，在KOA模型中，SCL还能下调软骨基质降解相关因子（如MMPs和ADAMTS）的表达，从而减缓软骨破坏（Zhong等人，2015年）。这些发现表明，SCL作为炎症治疗的新型靶点，为KOA及其他炎症相关疾病的治疗提供了希望。然而，其精确的药理机制和药代动力学仍需进一步深入研究。
在本研究中，我们结合了体内和体外实验来进一步探讨SCL在KOA进展中的作用。通过非靶向代谢组学和16S rRNA测序分析，我们旨在基于“肠-骨轴”概念，阐明SCL通过肠道微生物群介导的代谢变化所发挥的药理机制。同时，这项研究为SCL的临床应用奠定了基础，旨在为KOA的治疗提供更安全、更有效的方法。
材料与试剂
DMEM/F12培养基（目录号：11320033）和胎牛血清（目录号：10099-141）购自Gibco（美国）；LPS（目录号：L2880）和神经酰胺（目录号：22244）购自Sigma-Aldrich（美国）；ATP（目录号：HY-B2176）和Sclareol（目录号：HY-N0128R）购自MCE（美国）；细胞程序性坏死（TSZ）诱导试剂盒（目录号：C1058S）、线粒体膜电位检测试剂盒（目录号：C2003S）和活性氧检测试剂盒（目录号：S0035S）等也用于实验。
讨论
“肠-骨轴”已成为骨关节疾病研究的新焦点，逐渐成为理解肠道与骨骼系统之间调控机制的关键理论基础（Liu等人，2025年）。研究表明，肠道微生物群通过调节宿主免疫功能、炎症水平和营养代谢，深刻影响骨骼稳态和骨关节炎的发展（Zhao等人，2025年）。
出版同意书
作者声明本研究未涉及任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。
资助
本研究得到了苏州市中医院骨科与创伤科重点实验室建设项目（SZS2022019）和江苏省自然科学基金青年项目（BK20220260）的支持。
作者贡献声明
Lishi Jie：负责撰写初稿和方法学设计。
Kaijia Zhang：负责资源准备和方法学设计。
Yujiang Liu：负责实验实施和数据管理。
Junnan Liu：负责资源准备和数据管理。
Xiaofeng Shen：负责项目统筹。
Bo Xu：负责实验实施。
Wanbo Ji：负责撰写、审稿和编辑工作以及资金筹集。
Xiaoqing Shi：负责撰写、审稿和编辑工作以及资金筹集。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
