申灵白术粉可增强免疫疗法的效果：肠道微生物重塑与脂肪酸代谢调节的潜在作用

《Phytomedicine》：Shenling Baizhu Powder potentiates immunotherapy response: putative roles of gut microbial remodeling and fatty acid metabolism modulation

中药复方 Shenling Baizhu Powder (SLBZS) 通过调节肠道菌群和代谢微环境协同 PD-1 单抗抑制非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤生长，减少治疗相关免疫毒性反应（irAEs），并优化肿瘤免疫微环境。研究采用两种小鼠模型结合多组学分析（16S rDNA测序、代谢组学及流式细胞术），发现 SLBZS 增强了 PD-1 mAb 的抗肿瘤免疫应答，显著上调益生菌（如 Akkermansia, Lactobacillus, Muribaculum）丰度及短链脂肪酸（SCFAs）水平，并促进 CD8+ T 细胞浸润与免疫记忆功能。SLBZS/FMT 组别通过微生物移植进一步验证了菌群调节的机制。

　　在这项研究中，我们探讨了中药配方“参苓白术散”（SLBZS）在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗中的潜在作用。SLBZS作为一种传统中药制剂，被认为能够通过调节肠道菌群和宿主代谢，提高PD-1单克隆抗体（mAb）免疫治疗的效果，并减少免疫相关不良事件（irAEs）。本研究利用多种实验模型，包括标准的Lewis皮下肿瘤小鼠模型、肺转移模型以及结合抗生素清除和粪便微生物移植（FMT）的模型，以全面评估SLBZS对免疫治疗的影响。

在研究设计方面，实验采用了一系列先进的技术手段，包括体内肿瘤生长监测、多组学分析（如粪便16S rDNA测序、非靶向/靶向血浆代谢组学以及脾脏和肿瘤微环境（TME）淋巴细胞的免疫分析）。通过这些方法，我们能够深入解析SLBZS如何影响肠道菌群结构、代谢物水平以及免疫细胞的功能。同时，研究还特别关注了SLBZS对免疫治疗中出现的多器官不良反应的缓解作用，这为探索更安全、更有效的免疫治疗策略提供了新的视角。

研究结果显示，SLBZS与PD-1 mAb联合使用，能够显著抑制肿瘤生长并减少多器官的irAEs。在肺转移模型中，SLBZS不仅抑制了肿瘤的早期植入，还有效控制了晚期的扩散。多组学分析进一步揭示了SLBZS对有益肠道菌群（如Akkermansia、Lactobacillus和Muribaculum）及其代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）的促进作用，同时增强了脾脏和TME中的抗肿瘤T细胞亚群。此外，SLBZS/FMT干预能够恢复肠道菌群的稳态，并逆转抗生素引起的免疫治疗抵抗。

SLBZS的组成成分经过高效液相色谱（HPLC）分析，确认了其包含的多种活性成分，如甘草酸、人参皂苷Rg1、甘草酸铵、巴戟天酸B和巴戟天酸A。这些成分的定量分析为SLBZS的药理作用提供了支持，同时也为未来研究其具体作用机制奠定了基础。研究还发现，SLBZS能够有效改善因肿瘤引起的恶消瘦（cachexia）以及免疫治疗相关的多器官不良反应，这表明其不仅具有抗肿瘤活性，还能够改善患者的整体健康状况。

在体内成像技术的应用中，研究通过生物发光成像（IVIS）系统评估了SLBZS对肺转移的抑制效果。结果显示，SLBZS干预组的肺部生物发光信号显著低于模型组，这表明其在抑制肿瘤转移方面具有积极作用。此外，组织病理学分析显示，SLBZS能够显著减少肿瘤组织中的坏死区域和炎症细胞浸润，同时改善肝脏、肾脏和肠道等器官的病理状态，进一步支持了其在肿瘤治疗中的应用潜力。

在免疫细胞分析方面，流式细胞术（FACS）和免疫组化（IHC）检测显示，SLBZS与PD-1 mAb联合使用能够显著提高CD3?和CD8? T细胞的浸润程度，并降低调节性T细胞（Tregs）的比例。这表明SLBZS有助于优化免疫细胞的分布，从而增强抗肿瘤免疫反应。同时，研究还发现，SLBZS能够显著减少TME中的Treg浸润，以及下调PD-1表达，这些发现为理解SLBZS如何调节免疫检查点提供了新的证据。

肠道菌群的调控是本研究的一个核心内容。通过16S rDNA测序分析，研究发现SLBZS能够显著增加某些有益菌群的相对丰度，如Lactobacillus和Muribaculum，并且通过FMT可以恢复因抗生素引起的菌群失衡。这表明SLBZS的免疫增强作用部分依赖于其对肠道菌群的调节，而这种调节效果可以通过FMT转移，为未来的临床应用提供了理论依据。

代谢组学分析进一步揭示了SLBZS对宿主代谢的影响。非靶向代谢组学结果显示，SLBZS能够显著提高短链脂肪酸（SCFAs）的水平，这些代谢物在调节免疫反应和抑制肿瘤生长中起着重要作用。此外，靶向代谢组学分析表明，SLBZS能够显著增加SCFAs的浓度，而这些代谢物已被证实能够增强CD8? T细胞的功能，提高免疫治疗的效果。

在讨论部分，我们强调了肠道菌群-代谢物-免疫轴在免疫治疗中的重要性。SLBZS通过调节这一轴，不仅增强了PD-1 mAb的抗肿瘤效果，还有效缓解了免疫治疗相关的不良反应。这些发现与现代医学对肠道菌群与免疫系统之间复杂关系的理解相吻合，同时也为传统中药在现代免疫治疗中的应用提供了新的思路。

此外，研究还指出了SLBZS在治疗中的潜在机制。例如，SLBZS能够通过增加特定肠道菌群的丰度和调节代谢产物，改善T细胞的功能状态，从而增强免疫治疗的效果。这些作用不仅限于直接的免疫调节，还涉及对宿主代谢环境的优化，这种多靶点、多路径的调节机制可能是其在临床应用中表现出良好效果的原因之一。

尽管研究结果令人鼓舞，但我们也认识到一些局限性。目前的研究主要基于小鼠模型，因此其在人类中的适用性仍需进一步验证。此外，SLBZS增强免疫治疗效果的具体机制仍有待深入探索。未来的研究可以结合临床数据，进一步验证SLBZS在不同人群和肿瘤类型中的治疗效果，并探讨其关键活性成分如何通过菌群-代谢物-免疫网络发挥治疗作用。

总之，本研究通过多组学方法，系统地分析了SLBZS在NSCLC免疫治疗中的作用机制。SLBZS不仅能够提高PD-1 mAb的治疗效果，还能有效缓解免疫治疗引起的不良反应，并改善患者的恶消瘦状况。这些发现为传统中药在现代免疫治疗中的应用提供了重要的理论依据和实践指导，同时也为未来开发更个性化的免疫治疗方案提供了新的方向。